线粒体脂肪酸氧化在子痫前期多因素发病机制中与氧化应激和内皮损伤关联研究

The multifactors and heterogeneity of pre-eclampsia have been gradually cognized through the study of different etiological factors and pathogenesis between early onset and late onset pre-eclampsia. Our research had shown that the mitochondrial long-chain fatty acid oxidation in early onset severe pre-eclampsia was significantly different from late onset ones, and there was correlation between abnomal mitochondrial long-chain fatty acid oxidase and oxidative stress and endothelial injury in early onset pre-eclampsia. But the role of abnormal long-chain fatty acid oxidation in different factorial pathogenesis of pre-eclampsia remains unclear. In this study, we develop in establishing a multifactorial research platform based on the multifactorial pathogenesis of preeclampsia. We will study the fatty acid oxidation as the key point and the relationship between fatty acid oxidation and oxidative stress and endothelial injury as exploring route. Through establishing different preeclampsia-like mouse models caused by different pathogenic factors, the role of fatty acid oxidation and its relationship with oxidative stress and endothelial injury in different factorial pathogenesis of pre-eclampsia and in different gestational stages will be studied. Through exploration of methylation of fatty acid oxidation related genes, the relationship between protein expression and gene mehylation level in different factorial pathogenesis of pre-eclampsia is investigated.

通过对早发型子痫前期病因和发病机制的研究，影响子痫前期发病的多因素和异质性已被逐渐认知。我们以往研究揭示线粒体长链脂肪酸氧化酶基因表达在早发型重度子痫前期与晚发型间存在明显差异，在早发子痫前期存在长链脂肪酸氧化酶障碍与氧化应激和内皮损伤的关联。但长链脂肪酸氧化在各种不同因素致病的子痫前期发生发展中的影响环节和因果效应不清楚。本课题从子痫前期多因素发病机制切入，以创建子痫前期多因素发病研究平台为基础，以脂肪酸氧化为研究着眼点，以脂肪酸氧化与氧化应激和内皮损伤关联性为研究线路，通过建立不同因素致子痫前期样改变鼠模型，研究长链脂肪酸氧化在多因素子痫前期发病中及不同妊娠阶段的影响和作用，探讨脂肪酸氧化与氧化应激和内皮损伤的关系；通过研究脂肪酸氧化相关基因甲基化水平，探讨在不同发病机制中脂肪酸氧化相关基因甲基化水平与蛋白表达的关系，为治疗子痫前期亚群体发生发展提供基础研究依据。

目前存在的问题是将子痫前期综合征看做一个疾病，多在单因素基础上进行机制探讨。针对目前仅限于对PE单因素的研究现状和存在的难以突破的从单一病因发病机制探讨问题， 本研究以建立子痫前期（PE）多因素发病研究平台为基础，以长链脂肪酸氧化（LcFAO）为切入点，以LcFAO与氧化应激和内皮损伤关联性为基线展开。通过建立4种不同诱发途径的子痫前期样（PE-L）鼠模型为多机制诱病平台，再建立着床前期、早孕期、中孕期及晚孕期不同时期发病亚组，分别在分子水平和细胞水平探讨了线粒体脂肪酸氧化障碍在不同诱发途径多因素PE发病中的不同变化，探讨了在不同诱发疾病机制中各不同妊娠阶段发病者的影响和作用及其与氧化应激、炎症内皮损伤的关系，以及相关机制探讨。本研究通过对脂肪酸氧化相关基因甲基化水平分析，探讨了不同发病机制中各阶段发病者脂肪酸氧化相关基因甲基化水平与蛋白表达的不同及关系。研究结果显示在不同机制致病的PE多因素平台中，LcFAO的改变各不相同；关于CPTI/II 和LCHAD基因和蛋白表达水平的研究揭示LcFAO障碍可发生长链脂肪酸进入线粒体β氧化循环过程中的各环节；关于LcFAO障碍与氧化应激和炎症反应在mTOR通路及普伐他汀干预的研究揭示不同机制诱发疾病中发病通路及相互作用各不同，不同诱发途径以及不同发病时间的子痫前期孕鼠间存在不一致的脂肪酸氧化调节通路。这是率先以多因素致病平台为基础，以脂肪酸氧化研究为切入点，并以LcFAO与氧化应激和内皮损伤关联性为基线，展开的多因素诱病和多机制及多通路探讨的研究，结合我们在临床上对早发与晚发子痫前期不同发病特点研究，这是在基础研究和动物实验基础上进一步证实子痫前期是一种多因素多通路多机制的妊娠期综合征。在本研究基础上并结合我们多年在临床发病高危因素个体异质性的研究探讨，我们提出了“多因素、多通路、多机制致病解子痫前期综合征可以制胜真实世界临床实践”，我们提出的“三多理论”已经影响至深并被广为接受，正在指导防治亚分类子痫前期的临床实践。