AT1R异常表达在孕期GCs暴露子代血管功能障碍中的作用及调控机制

Glucocorticoids (GCs) exposure during pregnancy play a critical role in “early life programming” of cardiovascular diseases in fetal origins. Published papers and our preliminary experimental results show that increased blood pressure and vascular dysfunction in the offspring exposed to prenatal GCs, but its “programmed” pathological mechanism remains uncertain. We further found that the expression of AT1R is significantly increased in the blood vessels, regardless of the prenatal GCs exposed the fetus or the adult offspring. To this end, we propose the hypothesis: the“programmed” pathogenesis of vascular dysfunction induced by prenatal GCs exposure is associated with abnormal expression of AT1R. This project will clarify the role of AT1R in the "programmed" occurrence of vascular dysfunction, reveal the effect of prenatal GCs application on vascular AT1R expression, elucidate the regulation mechanism and imprinting effect of AT1R abnormal expression, and investigate whether the AT1R inhibitor has better antihypertensive effect on prenatal GCs exposed adult offspring from multi-aspect of molecular, cellular, tissue, animal level and clinical samples. The data gained will provide new insight for the early prevention and treatment of hypertension in developmental origins, and also provide views for clinical intervention on negative effect of in prenatal GCs application.

近年研究表明孕期宫内胎儿糖皮质激素（GCs）暴露在胎源性心血管病“早期编程”中起重要作用。文献和我们前期研究均显示：孕期GCs暴露的胎儿出生后血压升高、血管功能障碍，但其病理机制目前尚未阐明。我们动物预实验发现：不论孕期GCs暴露的胎儿还是成年子代，其血管中血管紧张素II受体（AT1R）表达均显著增加。据此我们提出假设：AT1R异常表达是孕期GCs暴露导致子代血管功能障碍“程序化”发生的一个关键因素。本课题将围绕AT1R，拟从分子、细胞、组织、动物水平及临床样本等多层次明确AT1R在血管功能障碍“程序化”发生中的作用；揭示产前GCs应用对胎儿血管AT1R表达的影响；阐明AT1R表达异常的调控机制和印迹效应；探讨AT1R阻滞剂对孕期GCs暴露高血压子代的降压效果。研究成果不仅为胎源性心血管疾病的早期防治提供基础理论指导，也为临床干预产前GCs应用的负面效应提供新思路。

糖皮质激素（Glucocorticoids，GCs）广泛应用临床，其用于产前促胎儿肺成熟虽能提高新生儿活产率，但为胎儿出生后长期健康埋下了病根，目前仍无有效干预手段来消除其所带来的负面效应。此外，GCs作为机体应对各种应激反应所分泌的最重要的调节激素，许多病理应激因素均会造成宫内（孕期）胎儿GCs暴露。总之，孕期GCs暴露具有隐蔽性、普遍性、甚至临床上应用有时不可避免的特点。研究发现孕期GCs暴露的子代血压升高、血管功能调节障碍，然而其相关病理机制未知。本项目按照既定目标探讨分析“孕期GCs暴露—AT1R表达调控—胎儿及成年期血管功能障碍”间的关系。主要研究内容：A）孕期GCs暴露对胎儿及子代血管AT1R表达的影响；B）孕期GCs暴露导致胎儿至成年期子代血管AT1R表达异常的印记机制；C）AT1R表达改变、ROS生成及离子通道（Ca2+和K+等）在孕期GCs暴露子代血管功能障碍中的作用；D）探讨AT1R阻滞剂对孕期GCs暴露高血压子代的降压效果。通过本项目实施得到的重要结果如下：孕期GCs暴露子代对血管紧张素II（Ang II）的收缩敏感性显著增强，这与AT1R的表达升高有关，高水平AT1R与Ang II结合促进氧化应激生成进而增强血管收缩敏感性，导致血管收缩功能障碍、血压升高；孕期GCs暴露升高血管AT1R表达在子代整个生命进程中具有“印迹”效应；并且发现AT1R阻滞剂losartan对孕期GCs暴露高血压子代的有很好的降压效果。分子实验研究证实：孕期宫内胎儿遭受GCs暴露后，其出生后到成年期血管收缩功能障碍与表观修饰介导AT1R基因表达改变有关。本项目系统地阐明“孕期GCs暴露—AT1R表达调控—胎儿及成年期血管功能障碍”间的关系及机制，研究成果不仅对胎源性心血管病的早期发育起源机制进行合理补充，为此类疾病的早期防治提供新的理论知识。同时，本研究成果也为临床干预产前GCs应用负面影响提供新思路。