NSCLC患者厄洛替尼代谢酶及转运体基因多态性影响个体化治疗的群体PK/PD研究

Research reported that erlotinib shows large inter-patient pharmacokinetic variability after oral standard dose, We found that the plasma concentration of erlotinib related with the polymorphisms of metabolic enzyme CYP3A5 and transporter ABCB1/ABCG2. The physiological and pathological state of the patient will also have a certain effect on the pharmacokinetics, but the influence of each factor is unknown. We intent to monitor the blood steady state trough concentrations of NSCLC patients who take standard dose of erlotinib. Detecting the genetic polymorphisms of metabolic enzymes CYP3A5 an transporters ABCB1 and ABCG2 by the method of PCR-RFLT. Collection of demographic data and clinical characteristics of patients. Establishment of nonlinear mixed effects model and analyse of population pharmacokinetic. Quantitative assessment of the impact of covariates on the metabolism of erlotinib in vivo. Taking study of erlotinib population pharmacokinetics and drug genomics and its relationship in pharmacokinetics and pharmacodynamics. This study will lay the foundation of individualized treatment of erlotinib in NSCLC patients.

研究报道，口服标准剂量的厄洛替尼在晚期NSCLC患者中存在显著的药代动力学差异。我们前期研究发现，厄洛替尼体内血药浓度与代谢酶CYP3A5及转运体ABCB1、ABCG2的基因多态性存在一定的相关性，患者的生理病理状态也会对药动学产生一定的影响，但每一个因素对厄洛替尼药动学的影响还有待进一步研究。为此，本课题拟对口服厄洛替尼标准剂量的NSCLC患者稳态血药浓度进行监测，通过PCR-RFLT法来检测代谢酶CYP3A5、转运体ABCB1及ABCG2的基因多态性，收集患者的人口统计学数据及临床特征，建立非线性混合效应模型（NONMEM）并进行PPK分析，综合定量评估各个协变量对厄洛替尼体内代谢的影响，研究厄洛替尼药物基因组学与群体PK/PD的关系，为后续厄洛替尼在NSCLC患者中的个体化治疗及研究奠定基础。

前期研究报道，口服标准剂量的厄洛替尼在NSCLC患者中存在显著的药动学差异，且这一差异导致治疗效果及毒副反应截然不同。本项目共收集晚期NSCLC患者口服标准剂量厄洛替尼稳态谷浓度血样87例，采用全自动二维液相色谱系统进行血药浓度测定，测定结果表明，患者之间的稳态谷浓度存在显著的差异，从315.6ng/mL 到4479.83ng/mL。采用RT-PCR法测定了药物代谢酶（CYP3A4、CYP3A5、CYP1A1、CYP2D6、CYP1A2）及药物转运体（ABCB1、ABCG2）的基因多态性。收集患者的人口统计学特征，如：性别、年龄、体重、体表面积、基因突变类型、疾病分期、吸烟史等信息，建立非线性混合效应（NONMEM）模型开展群体药代动力学分析。研究结果表明，厄洛替尼稳态谷浓度与CYP1A1 rs1048943基因多态性存在显著的相关性，皮疹的发生及严重程度与CYP1A2的基因多态性存在显著的相关性，腹泻的发生及严重程度ABCB1与 CYP3A5的基因多态性存在显著的相关性。同时，我们也观察到CYP1A1的基因多态性与患者的PFS存在显著的相关性。因此，通过开展厄洛替尼血药浓度监测、代谢酶及转运体基因多态性的测定，能更好地实现厄洛替尼在晚期NSCLC患者中个体化给药，且通过群体药代动力学分析获取群体药动学参数，对于厄洛替尼在晚期NSCLC患者中个体参数的预测具有指导意义。