中枢5-HT2受体对腹侧被盖区（VTA）多巴胺传递功能调控机制

Central serotonergic and dopaminergic systems play a critical role in the regulation of normal and abnormal behavior. Recent evidence suggests that a dysfunction of dopamine (DA) and serotonin (5-HT) neurotransmitter systems contributes to various pathological conditions. Dual modulation of 5-HT and DA receptors will play an important role in neurological and psychiatric diseases，and has emerged as a promising approach in drug development such as antidepressants, antipsychotical or anti-parkinsonian agents. In this project, we focus on the role of modulation of central 5-HT2 receptors to ventral tegmental area dopamine transmission function in neurological and psychiatric diseases using the methods of electrophysiology and molecular biology. In this study, we examine the effect of 5-HT2 receptors on DA neuron by the method of vivo electrophysiology and vitro brainslice whole cell recording. And using western blotting，we detect the expression of 5-HT2 receptors、 DA receptor subunits and related signal proteins in VTA after injection of 5-HT2 receptor agonists or antagonists.

中枢5-羟色胺(5-HT)系统和多巴胺（DA）系统对正常及异常行为的调控起着关键的作用，其神经递质系统的紊乱、缺失可引致多种病变。5-羟色胺受体和多巴胺受体的双重调节将在神经性精神疾病中起着重要的作用，揭示双重调节机制对精神分裂症、帕金森氏病、自闭症等神经精神疾病药物的研发具重要意义。本项目拟通过电生理及分子学方法，探讨中枢5-HT2受体对腹侧被盖区多巴胺传递功能调控在抑郁症等神经性精神疾病中的作用。通过在体电生理的方法分别观察5-HT2受体对DA能神经元自发放电的影响；通过离体脑片膜片钳全细胞记录技术，记录5-HT2受体对DA能神经元兴奋性的影响；采用蛋白免疫印迹方法，动物慢性和急性给予5-HT2受体激动剂或抑制剂，检测腹侧被盖区5-羟色胺受体和多巴胺受体亚单位及相关信号通路表达变化，探讨中枢5-HT2受体对多巴胺传递功能调控的分子机制。

中枢5-羟色胺（5-HT）能系统在精神疾病起重要作用，但其如何通过多巴胺系统来调节情绪的研究甚少。本项目通过研究腹测被盖区（VTA）的5-HT2受体亚基分布特点，探索5-HT2受体对情绪的调节作用，进一步阐明5-HT2对VTA多巴胺能系统调控的细胞分子机制。研究内容涉及参与情绪调节的5-HT2受体亚基类型，受调控VTA脑区的多巴胺受体亚型、多巴胺神经元功能改变以及胞内信号转导通路。研究结果表明激动VTA 脑区的5-HT2受体能显著改善抑郁症状；进一步研究发现5-HT2C受体通过多巴胺D1和D2受体双向调节Trek1通道，从而影响多巴胺神经元兴奋性，即通过D1受体激动使VTA多巴胺神经元兴奋，通过D2受体抑制多巴胺神经元兴奋。胞内信号研究表明5-HT2受体可与异源三聚体Gq/G11蛋白耦联，激活磷脂酶C（phospholipase C，PLC），增加肌醇（1,4,5）三磷酸（inositol (1,4,5)-triphosphate，IP3）的积累，引起内质网Ca2+的释放，胞内Ca2+增加可能是增强多巴胺受体功能的一个重要原因。研究结果阐明5-羟色胺系统和多巴胺系统对精神疾病的双重调节作用，有助于理解传统单胺类抗抑郁药的多种药理作用机制，为研究抑郁治病机理的和开发新型抗抗抑郁提供新思路。