PPARγ对妊娠糖尿病胎盘脂肪酸转运及胎儿体脂集聚影响的前瞻性队列研究

The incidence of gestational diabetes mellitus has the trend of ascent. Due to the combined action of insulin resistance, oxidative stress and inflammatory internal environment, as well as the impairment of the placental structure and function, fetuses would like to face to risk of glycolipid dysbolism and accumulation of body fat. However, it is still unclear that how maternal internal environment affect fetal lipid metabolism. In present research design we will perform a prospective cohort study combined with animal experiments to explore the internal environment of gestational diabetes mellitus, including the structure of placental villus, the transport of fatty acid especially the long chain polyunsaturated fatty acid, the birth weight and body fat composition of newborns. So in this cause and effect analysis, the transport of fatty acid and the regulation of PPARγ to this transport in placenta will be worked as the key point naturally. We will interfere with antioxidant, agonist of PPARγ and long chain polyunsaturated fatty acid to investigate the placental morphology and structure, the mechanism of fatty acid transport. Then we will conclude that the effect of PPARγ and its related factors to the transcription and expression of the fatty acid transport proteins, and then its effects on the trans-placental transport of fatty acid and the metabolism of body fat.

妊娠糖尿病(GDM)发病呈上升趋势，受其胰岛素抵抗、氧化应激和炎症内环境的共同影响，胎盘结构和功能受损、胎儿糖脂代谢异常和体脂肪集聚、巨大儿发生率高，机制不明。本研究依据胎儿必需脂肪酸只能来自母体，胎盘对长链多不饱和脂肪酸具有优先转运的特点，着眼于PPARγ活性受到糖脂代谢紊乱内环境及其信号转导通路干扰、影响了脂肪酸转运蛋白的表达，进而影响脂肪酸转运功能这一关键问题，利用孕产妇保健管理系统建立GDM前瞻性队列，评价孕妇膳食营养状况、糖脂代谢、氧化应激水平、体内炎症环境对胎盘PPARγ、脂肪酸转运蛋白相关基因与蛋白表达的影响，结合特定脂肪酸比值规律，阐述GDM对胎儿脂肪集聚影响及因果关系。采用动物实验抗氧化剂、PPARγ激动剂和p38抑制剂干预加以验证，阐述PPARγ对胎盘脂肪酸转运的影响及其机制，为围生期保健中辅以抗氧化、抗炎和PPARγ激动剂等干预提供理论依据。

妊娠糖尿病(GDM)是指孕期发生或识别出的不同程度的糖耐量异常，不仅对孕妇产生健康损害，而且是巨大儿等不良妊娠结局独立危险因素，还可造成子代诸如肥胖、胰岛素抵抗和代谢性疾病等。本研究以GDM 孕妇出生的巨大儿为线索，验证其所增体重属于体脂肪成分过量，孕妇糖脂代谢紊乱和胎盘脂肪酸转运异常，与 PPARγ/RXR 调节障碍是否有关以及与GDM 的 IR、炎性介质和氧化应激内环境是否存在关联，本课题的完成可以回答 GDM 胎盘对脂肪酸转运的影响、PPAR/RXR 对脂肪酸转运相关蛋白基因和蛋白表达的影响，PPARγ 激动剂（内源性和外源性）、抗氧化剂对 PPARg/RXR 基因及其蛋白表达的影响，阐明 GDM 孕母胎盘脂肪酸转运和胎儿体脂集聚的分子机制，以期改善孕妇氧化应激内环境，通过改善妊娠结局从而预防母子慢性病的干预效果。结果显示：①人群GDM组n-6PUFA低于对照组、单不饱和脂肪酸（MUFA）高于对照组。GDM组新生儿总脂肪质量及体脂百分比含量均高于对照组， C18:1,n-9、DHA与新生儿体脂百分比含量呈正相关，而MUFA总量与新生儿体脂百分比含量呈负相关。②人组织胎盘发现GDM组织胎盘PPARγ mRNA和蛋白水平呈下调趋势，FATP-1、FATP-3 mRNA和蛋白的水平低于正常组；GDM组MMP-2、MMP-9的mRNA和蛋白的水平均高于对照组。③动物实验：与对照组比较，GDM+RSG 组的母鼠血清中的 SOD、IL-6 水平上升(P<0.05)；与 GDM 组相比，GDM+RSG 组的母鼠血清中的炎症因子 TNF-α、IL-6 水平降低（P<0.05），PPARγ的激活上调了FATP4，下调了FABPpm以及CD36；罗格列酮干预组MMP-2、MMP-9的mRNA和蛋白的水平下调。与对照组相比，GDM组MMP-2、MMP-9的mRNA和蛋白的水平上升。结论：PPARγ可通过影响脂肪酸调控基因的表达，扰乱脂肪酸结合蛋白、脂肪酸转运蛋白的正常表达，并改善机体氧化应激和炎症水平，对GDM胎盘组织的病理损伤具有保护作用。