吉西他滨通过白介素-6促进膀胱癌粒样髓系抑制细胞免疫重塑的分子机制研究

Gemcitabine is a first-line chemotherapy drug for bladder cancer and an immunomodulator that induces immune remodeling of granulocyte-derived myeloid suppressor cells (G-MDSCs) but the specific regulatory mechanisms are unclear. Our previous study found that gemcitabine promoted the production of interleukin-6 (IL-6), a key molecule of G-MDSCs remodeling, and the results of whole transcriptome sequencing suggested that non-coding RNA (circRNA and miRNA) associated with IL-6 increasing varies significantly. Based on the previous results, we hypothesized that gemcitabine may regulate IL-6 level through non-coding RNA in bladder cancer cells, which may cause G-MDSCs immunoremodeling and change the immune environment of bladder cancer. Applicants discovered scientific problems from clinical practice, explored specific molecular mechanisms through multi-omics joint research methods, and further validated them in cell-animal models. This project explores the specific mechanism of G-MDSCs immunoregulation by gemcitabine in bladder cancer and provides new ideas for exploring individualized treatment of bladder cancer, avoiding the risk of chemotherapy and improving the prognosis of bladder cancer patients.

吉西他滨是膀胱癌一线化疗药物，也是免疫调节剂，能诱导粒样髓系抑制细胞（G-MDSCs）免疫重塑但具体调控机制不明确。我们前期研究发现，吉西他滨促进膀胱癌细胞产生G-MDSCs免疫重塑关键分子白介素6（IL-6），且全转录组测序结果提示在此过程中，与IL-6增加相关的非编码RNA（circRNA与miRNA）变化明显。基于以上研究结果，我们提出假设：吉西他滨可能通过膀胱癌细胞中非编码RNA精准调控IL-6水平，进而引起G-MDSCs免疫重塑，改变膀胱癌免疫格局。申请人从临床实践中发现科学问题、通过多组学联合研究方法探究具体分子机制并在细胞-动物模型中进一步验证。本课题从传统化疗药免疫调控作用的新视角出发，探讨了膀胱癌吉西他滨调控G-MDSCs免疫重塑具体机制，为探索膀胱癌个性化治疗、规避化疗免疫风险及改善膀胱癌患者预后提供新思路。

膀胱癌(BC)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。近年来，膀胱癌发病率及死亡率呈逐年上升趋势。膀胱癌一旦发生远处转移，患者预后极差，严重威胁国民的健康和生命安全。膀胱癌由多种不同细胞类型的复杂组织构成，这些复杂成分共同形成肿瘤微环境 (TME)。TME与肿瘤发生发展及侵袭转移密切相关，尽管已有研究探究了膀胱癌TME成分并提出潜在的调控机制，探索肿瘤调控关键细胞并明确临床价值仍十分关键。在前期工作中，我们明确了髓系抑制细胞(MDSCs)是骨髓来源的一群异质性免疫抑制细胞，为膀胱癌免疫逃逸创造了有利条件。重要的是如果单纯抑制MDSCs的主要亚型并不能缓解肿瘤免疫逃逸，因此，我们更精准的发现膀胱癌中存在MDSCs新亚型，即成纤维细胞亚型（f-MDSCs）。进一步研究发现，顺铂治疗后f-MDSCs的数量显着减少，提示顺铂化疗具有免疫调控重要作用。为了进一步明确调控机制，体内联合体外分析发现，顺铂通过降低G-CSF水平来抑制f-MDSC 扩增。G-CSF转录受到甲基化的调控。我们分析发现，METTL3是顺铂诱导的G-CSF高表达的关键甲基化酶。我们还发现非编码RNA：PVT1、FAM193B及miR-328-3p也是促进膀胱癌进展的关键分子。总体来说，本项目通过明确膀胱癌TME关键免疫调控机制，明确了顺铂化疗的免疫调控新作用，同时发现了甲基化修饰的关键调控分子，为膀胱癌诊断、治疗及预后判断提出了新靶点。