HMGB1/TLR4/TRAM途径:脑缺血炎症损伤的新机制

炎症反应在脑缺血继发性损伤中起重要作用，但目前对其机制认识仍然有限。我们发现：TLR4在脑缺血炎症损伤中具有重要作用，但并不清楚与之作用的配体及其下游的信号途径。有研究显示脑缺血致坏死的神经元产生的HMGB1可激活小胶质细胞诱发神经炎症反应，引起继发性神经损伤加重，而HMGB1又与TLR4存在相互作用，提示HMGB1可能作为TLR4的内源性配体而参与脑缺血炎症损伤的。我们又发现TLR4并非通过经典的MyD88依赖信号途径参与脑缺血损伤，而可能是通过TRAM信号途径起作用。为此提出HMGB1/TLR4/TRAM途径是脑缺血炎症损伤新机制的假说。因此，本项目拟进行：1)探讨HMGB1是否作为TLR4的配体参与脑缺血炎症损伤；2)明确是否通过TRAM信号途径起作用；3)利用已获得的TLR4拮抗肽观察其对脑缺血损伤的保护作用。以期揭示脑缺血炎性损伤发生之谜,为脑梗死的防治及药物靶点设计提供新思路。