内质网自噬在慢性间歇低氧致心肌细胞凋亡中的作用机制及脂联素干预效应的研究

Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS), as a common disease characterized mainly with chronic intermittent hypoxia (CIH), is liable to be complicated with cardiovascular disorders, such as myocardial injury. However, the exact mechanisms have not been well understood about how OSAHS induced myocardial injury. Our previous studies showed that a) the enhanced myocardial cell apoptosis was an important cause for CIH induced myocardial injury; b) the down regulation of endoplasmic reticulum autophagy might be the reason for CIH induced myocardial cell apoptosis; c) supplement with adiponectin could inhibit CIH induced myocardial cell apoptosis. Based on above findings and through establishment of rat model and myocardial cell culture under CIH, we are expected to elucidate the mechanisms about how endoplasmic reticulum autophagy against cell apoptosis and the myocardial protection of adiponectin under CIH condition. Therefore, this study is hopeful to provide new insight for treatment of OSAHS.

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是一种以慢性间歇低氧（CIH）为主要病理特征的常见疾病，易于并发多种心血管系统疾病如心肌损伤，但OSAHS致心肌损伤的机制并不十分明了。我们前期实验发现心肌细胞凋亡增多是CIH致心肌损伤的重要机制，且心肌细胞内质网自噬的下调可能是CIH致心肌细胞凋亡增多的重要因素。而补充外源性脂联素可抑制CIH所致心肌细胞凋亡。本课题在前期研究的基础上，以心肌细胞凋亡、内质网自噬及脂联素为研究重点，应用模式动物及离体细胞CIH模型，采用基因沉默及药物干预等生物学技术，探讨CIH状态下内质网自噬拮抗细胞凋亡的机制，以及脂联素调控内质网自噬减轻CIH所致心肌细胞凋亡的可能机制及作用靶点，为治疗OSAHS提供新思路。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome；OSAHS）与高血压、心衰、动脉粥样硬化等许多心血管疾病有密切的关系。慢性间歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia；CIH）是OSAHS主要的病理生理学特征。目前为止，OSAHS所致心血管系统损伤原因并不明确。内质网自噬是一种选择性自噬，对维持细胞稳态起到重要作用。脂联素是由脂肪组织分泌的具有抗炎、抗动脉粥样硬化、抗胰岛素抵抗等机体保护作用，动物研究发现补充外源性脂联素可以减轻CIH所致损伤。因此本研究在细胞及动物层面，建立大鼠心肌细胞CIH模型，研究CIH、内质网自噬及脂联素三者之间的相互作用。细胞实验发现：随着CIH暴露时间延长，内质网自噬表达下降，心肌细胞凋亡率逐渐升高。抑制内质网自噬表达后，内质网应激相关蛋白表达水平及心肌细胞凋亡率明显升高。提示内质网自噬可拮抗CIH所致心肌细胞凋亡。给予脂联素保护后，内质网自噬被进一步激活，内质网应激及心肌细胞凋亡被明显抑制。同时，脂联素可激活AMPK/SEC62通路。抑制AMPK表达，SEC62蛋白表达水平下降，内质网自噬表达下降，心肌细胞凋亡率明显升高。提示脂联素通过AMPK/SEC62通路，上调内质网自噬，减轻CIH所致心肌细胞内质网应激及细胞凋亡。动物实验发现：CIH暴露后，内质网自噬被激活，内质网应激相关蛋白表达水平及心肌细胞凋亡均升高。而给予脂联素保护后，内质网自噬表达进一步升高，AMPK/SEC62通路表达升高，内质网应激及心肌细胞凋亡被明显抑制。动物实验进一步验证了内质网自噬的作用及脂联素保护作用机制。本研究在既往实验基础上进一步研究了脂联素的保护作用及相关机制，为OSAHS开发新药，提供了新的靶点和理论基础。