白桦脂酸衍生物防治骨质疏松的作用及分子机制研究

Osteoporosis is the most common age-related disease with high incidence.Accompanied by the aging society ,osteoporosis has been our social health problem.There are two major categories of drug to treat osteoporosis,a class of inhibitors of bone resorption,the other is bone formation accelerators.Although these drugs have certain effect ,but they are accompanied by serious side effects. We modified betulinic acid and obtained derivate SH479 which can both inhibit bone resorption and enhance bone formation.We found that SH479 blocked RANKL induced NF-KB and MAPKs signal pathway.In this study ,we will explore whether SH479 affect the signal transduction of RANKL-RANK-TRAF6-TAK1,and elucidate the underlying molecular mechanisms of SH479 in osteoclastogenesis and osteoblastogenesis to prove that SH-479 may be a potential agent in the treatment of osteoporosis and bone loss.

骨质疏松症是最常见的老年性疾病，发病率高，已成为我国老龄化社会严重的健康问题。目前骨质疏松症的治疗药物主要有骨吸收抑制剂和骨形成促进剂，临床常用药是雌激素和双膦酸盐，虽然有一定的疗效，但由于使用周期长，具有较大的副作用。前期课题组改造天然化合物白桦脂酸获得衍生物SH479，既能促进成骨细胞生成骨又能抑制破骨细胞吸收骨，在小鼠体内能明显阻止去卵巢导致的骨丢失。在破骨细胞分化过程中，SH479阻断RNAKL激活的NF-KB和MAPKs信号通路，抑制破骨细胞的形成。以此为基础，本项目将重点探讨SH479是否影响NF-KB和MAPKs信号通路的共同上游TAK1的活化，TRAF6的泛素化、RANK与TRAF6的相互作用等,揭示SH479抑制破骨细胞分化的分子机制，并阐明SH479促进成骨细胞生成骨的作用机理，以期为临床治疗骨质疏松症提供新的治疗途径。

骨质疏松是最常见的老年性疾病，发病率高，已成为我国老龄化社会严重的健康问题。目前骨质疏松症的治疗药物主要有两大类，骨吸收抑制剂和骨形成促进剂，临床常用药是雌激素和双磷酸盐，虽然有一定的疗效，但由于使用周期长，具有较大的副作用。因此，开发安全有效的小分子化合物已经广泛被人关注。通过本课题的研究，我们改造天然化合物白桦脂酸，优化他的活性，筛选出可以抑制破骨细胞吸收骨，在体内能显著改善去除卵巢导致的骨质疏松的小分子化合物,以期获得治疗骨质疏松新型临床药物。阐明白桦脂酸衍生物SH479抑制破骨细胞分化的分子机制，这为临床治疗骨质疏松疾病提供理论依据。文章正在投稿JBMR杂志。.同时我们还做了破骨细胞另一相关疾病——骨巨细胞瘤的研究。骨巨细胞瘤最大的危害是导致骨损伤，其中巨细胞是导致GCT骨破坏的主要成分。巨细胞是一种多核的巨大细胞，由大量单核细胞分化融合而来，和体内的破骨细胞有很多的相似之处，所以骨巨细胞瘤又被称为“破骨细胞样肿瘤”，能造成骨巨细胞瘤病人发生大面积的溶骨性骨损伤。到目前为止，并没有针对 GCT 的特效药物。本课题组研究由发现临床常用化疗药物5-FU可以通过NF-KB信号通路抑制骨巨细胞瘤的恶性行为，为临床上老药新用治疗骨巨细胞瘤提供基础依据。该成果已经发表在Bone杂志上。