特异性调控移植肝脏免疫微环境对供体传播性肿瘤的作用及机制研究

Recently, donor transmitted malignancy ( DTM ) is focused due to the shortage of organs and the using of marginal tumor-bearing-donors. Targeting DTM will effectively expand the donor pools, and bring new method for biotherapy of cancer. Previously, we found the tumor specific TNFR2 positive regulatory T cells(Tregs) and Galectin-1 were essential for the growth of DTM in a murine liver transplantation model, by inhibiting the allogeneic response toward the tumor cells. Therefore, we plan to research the growth pattern of DTM and the effects of allogeneic immunity to DTM in liver grafts. Besides,we try to establish a new therapie to reduce the risk of DTM without increasing the risk of graft rejection by specifically deleting TNFR2 positive Tregs,blocking Galectin-1 pathway and specific chemotaxis which Tregs need for inflitrating into tumor sites.

供体传播性肿瘤（Donor Transmitted Malignancy, DTM）新近成为器官移植的研究热门，其意义在于：如果解决DTM问题，将极大地缓解器官短缺问题，并为肿瘤免疫研究提供新思路。目前国内外缺乏DTM相关的基础研究。我们在前期利用小鼠肝移植DTM模型发现：肝脏免疫微环境中TNFR2阳性的调节性T细胞以及上游Galectin-1是DTM肿瘤逃避受体同种异体免疫反应的机制。因此在本研究中，我们拟进一步研究DTM的生长模式、与受体免疫的相互作用等问题，并通过阻断性抗体、siRNA干扰、可溶性抗体竞争抑制等方法特异性地清除TNFR2 阳性调节性T细胞；阻断Galectin-1；同时通过阻断肿瘤浸润的调节性T细胞特异性的趋化系统CCL22-CCR6等阻止调节性T细胞进入肿瘤灶，从而在不影响移植肝免疫耐受的基础上，达到防治DTM的目的。

供体传播性肿瘤(Donor Transmitted Malignancy, DTM)是器官移植的研究重点与难点之一 ，如果解决DTM问题，将极大地缓解器官短缺问题，并为肿瘤免疫研究提供新思路。本研究中，我们以小鼠肝移植为模型基础，成功构建各种DTM小鼠模型，探索研究小鼠肝移植后不同类型DTM的生长模式及肿瘤转归，并分析研究肿瘤生长差异的免疫学机制。结合我们前期的实验基础：肝脏免疫微环境中TNFR2阳性的调节性T细胞以及上游Galectin-1是DTM肿瘤逃避受体同种异体免疫反应的机制，通过anti-TNFR2抗体、siRNA干扰TNFR2转录、可溶性TNFR2竞争抑制和硫氧还蛋白-1阻断等方法特异性地清除TNFR2阳性调节性T细胞，阻止调节性T细胞进入肿瘤灶，从而增强受体免疫效应细胞功能，成功完成抑制DTM肿瘤的生长阻断。进一步研究发现，异基因肝移植小鼠肿瘤明显小于同基因肝移植小鼠，异基因小鼠肝移植凋亡明显强于同基因组，证实异基因小鼠肝移植具有抗DTM的效应，从而在不影响移植肝免疫耐受的基础上，达到防治DTM的目的。