基于通路分析和遗传风险评分的缺血性脑卒中发病风险预测

Ischemic stroke can lead to serious health problems, and risk prediction plays a pivotal role in both primary and secondary prevention. Recently risk prediction models with genetic information were widely used, while very little evidence is available in China. Based on the "discovery-validation-application" strategy, this study is designed to screen the genetic Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) by pathway analysis, and then the candidate SNPs will be confirmed in our previous family-based data. Information on genetic, environmental risk factors and their interactions were integrated in the risk prediction models in cohort study in order to improve the ability of risk prediction for rural populations in North China. First, pathway analysis will be implemented in the updated genome-wide association studies (GWAS) public databases such as the GWASdb; candidate genes with biological relevance, will be replicated with linkage and association analyses in our family-based data, to avoid false-positive results due to confounding bias; Methods such as the Multifactor Dimensionality Reduction will be used to characterize the gene-gene and gene-environment interactions, in order to solve the problem on "curse of dimensionality" with limited sample size. Finally, genetic risk scores (GRS) will be constructed with the above positive SNPs, and the GRS predictive properties will be assessed in the prediction model from our established cohort for rural Chinese population. The current study might not only provide more evidence on genetic epidemiology of complex diseases, but also improve public health practice through translational research.

缺血性脑卒中严重危害健康，风险预测对疾病防治意义重大，包含遗传信息的预测模型在国际上发展迅速，但目前在国内研究较少。本研究拟采用“筛选—验证—预测”的策略，利用通路分析的方法筛选遗传位点，在收集到的家系中进行验证，把遗传、环境危险因素及其交互作用信息结合，在队列人群中建立风险预测模型，探讨中国北方农村人群发病风险评估的科学问题。首先根据国际上已有的全基因组关联研究公共数据库GWASdb的最新信息进行通路分析，挖掘具有生物学意义的位点，在本研究组前期收集的家系中进行连锁和关联分析的重复验证，避免混杂偏倚导致的假阳性；采用多因子降维法等方法探讨交互作用，解决有限样本量分析高维数据交互作用时维度困扰的问题；最后，针对上述发现的阳性位点构建遗传风险评分，利用队列人群建立适合我国农村人群的发病风险预测模型，不仅可以为国内复杂疾病的遗传病因学研究提供有价值的证据，还能实现成果在公共卫生领域的转化应用。

缺血性脑卒中危害严重，开展发病风险预测已成为研究热点。本研究采用“筛选—验证—预测”的策略，首先根据国际上已有的缺血性脑卒中全基因组关联研究的公共数据库的信息进行通路分析，筛选出国际上报道的20个阳性位点，并在收集到的1001个缺血性脑卒中家系中进行验证。采用家系为基础的关联检验发现不同亚型的缺血性脑卒中的发病机制存在差异：SPSB4 基因rs16851055与大动脉型存在关联，而CDC5L基因rs556621与小动脉型存在关联（P<0.05）；未加权和加权的遗传风险评分均与缺血性脑卒中及其大动脉亚型存在关联（P<0.05）；进一步的基因-环境交互作用发现PON1基因rs662位点的G等位基因与缺血性脑卒中发病存在关联（P=0.008），可增加28%的发病风险，特别是在大动脉亚型中能够增加32%的发病风险（P=0.010）。在同一地区的房山队列研究人群（n=11,169）中进行心血管病预测模型的评价，本研究发现China-PAR模型对于中国北方农村人群，特别是对男性心血管病五年发病风险的预测优于美国的汇总队列公式；基于China-PAR定量筛查的策略较《中国心血管病预防指南（2017）》推荐的策略获得的健康收益更高，特别是针对50岁以上的人群可提高筛查效率。此外，基于中国鄞州电子健康档案研究（n=200,562），本研究还构建了包含实验室检测指标的心血管病五年发病风险预测模型，该模型在人群平均水平和个体水平均具有较好的预测能力：女性区分度优于男性，在女性中C统计量为0.796，男性中为0.733；但男性的校准度相对更好，男性的校准度卡方为15.3，女性中为31.6。本研究还利用微信平台开发了家系募集和队列随访系统，以及网络版的风险评估工具。综上所述，本研究中的家系设计可有效避免人群分层的混杂影响，后续在队列研究中将结合遗传风险评分可优化并改善预测模型的准确性，用于缺血性脑卒中等心血管病的一级预防将有助于降低疾病负担，开发相关风险预测工具也能促进科研成果的转化利用，产生社会效益和经济价值。本项目已发表各类学术论文共16篇，其中SCI收录论文8篇，中文核心期刊7篇，英文会议摘要1篇；申请中国发明专利2项；出版译著1本；培养博士生2名，硕士生2名。