基于超声/磁共振双模式纳米微泡一体化诊疗淋巴瘤制剂的设计及机制研究

To overcome the limitations of invasive diagnoses and cytotoxic chemotherapy that are much hindering the effectiveness of lymphoma treatment, nanobiotechnology has provided a new platform for the multifunctional theranostic for the diseases. In particular, researches in nanobubbles have shown new light in the path which may lead to the successful breakthrough of the traditional mode for diagnoses and treatment of lymphoma. Our previous studies on magnetic Fe304 nanoparticles in drug delivery system and the dual-mode microbubbles with ultrasound and magnetic resonance (MR) showed that microbubbles could be loaded by MR contrast agent for diagnoses and then can be broken to release the drug for the treatment under ultrasound. In this study, magnetic Fe304 nanoparticles and Doxorubicin (DOX) were both escapsuled by the CD20 monoclonal antibody modified nanobubble to study the potential capablities of the nanobubble being both an MR image (MRI) contrast agent and an agent for enhancing the treatment under ultrasound.Furthermore, the possibility that the nanobubbles target the lymphoma tissue was examined. If so, lymphoma can be diagnosed specifically as early as possible with MRI. In addition, the nanobubbles could be broken to release the anticancer drug DOX under ultrasound in real time, which might administrate the targeting therapy for lymphoma. This study would realize the theranostic of lymphoma and might provide some theoretical and experimental evidences for the translational study of the disease.

恶性淋巴瘤从有创诊断到细胞毒化疗，其诊断及治疗的难题函待解决。纳米生物技术为一体化、多功能诊疗疾病提供崭新的平台。为了突破淋巴瘤传统诊疗模式、实现一体化诊疗，纳米微气泡的研究显得十分重要。申请者及项目主要参与者前期基于四氧化三铁磁性纳米颗粒、微气泡造影剂等开展了药物传输系统以及超声/磁共振双模式微泡的研究，结果表明：微泡可负载磁共振造影剂用于诊断、超声释放药物用于治疗。本项目拟：①将Fe304 纳米颗粒、阿霉素共同装载于纳米微泡，构建既可用于磁共振图像增强、又可用于超声治疗的双模式纳米微泡，其表面修饰靶向淋巴瘤细胞的CD20 单克隆抗体。②磁共振成像、超声治疗的多模式联合使用：纳米微泡靶向既可富集到淋巴瘤组织，进行磁共振，分子影像早期、特异地诊断淋巴瘤；又能在超声作用下定点破坏微泡，实时释放抗瘤药物阿霉素进行靶向治疗，实现淋巴瘤诊疗一体化并为向临床转化提供充实的理论和实验依据。

恶性淋巴瘤从有创诊断到细胞毒化疗，其诊断及治疗的难题函待解决。纳米医学是一门交叉学科，纳米技术与医学的跨学科研究为解决肿瘤治疗中遇到的问题提供了极佳的模式与平台。智能给药纳米系统，因其对肿瘤细胞和组织具有卓越的靶向性以及精准的药物释放能力，近年来吸引了大量的关注。智能给药系统能传感不同信号如光，超声波，磁场，酸性pH值，温度等，定时定量地释放药物，从而达到靶向治疗效果。此外，合理整合一些肿瘤成像方法如荧光成像，磁共振成像，及光声成像等，可以实现肿瘤的一体化诊疗。本项目对基于智能给药系统的一体化诊疗淋巴瘤进行深入探索，为实现淋巴瘤诊疗一体化并向临床转化提供充实的理论和实验依据。. 声学造影剂微泡不仅作为超声造影剂在诊断领域取得飞速发展，而且在治疗方面的运用日益为众多学者所关注。载药微泡和超声技术完美结合可以实现药物在靶组织内局部定位释放，降低药物对其他组织器官的毒副作用。响应性的介孔二氧化硅纳米颗粒，通过刺激因素可达到对客体分子的可控释放，外界刺激主要包括有pH、温度、光和氧化还原反应等，其中以pH为刺激因素研究最为广泛。基于此，我们制备了偶联利妥昔单抗的共载阿霉素、超顺磁性氧化铁聚合物微泡和载阿霉素的介孔二氧化硅纳米粒子。构建了基于这两种载体的智能给药系统：1.载药微泡介导的超声智能药物释放系统；2. 介孔二氧化硅介导的PH响应智能药物释放系统。对阿霉素可控释放进行研究，并体内外验证二者智能响应一体诊疗淋巴瘤的能力。研究结果显示：1. 超声智能药物释放系统：可以用于超声/磁共振双模式成像；超声响应释放药物能力佳；相比于传统化疗，靶向微泡可以实现阿霉素的靶向定点释放，降低因阿霉素的非靶向聚集而导致的极高心血管疾病相关死亡率；2. 介孔二氧化硅介导的PH响应智能药物释放系统：细胞内吞率高，治疗效果好。总之，智能给药纳米系统有望为解决肿瘤诊疗中出现的问题提供新的手段。