促甲状腺激素调节肝脏胆固醇转化的机制研究

传统观点认为甲状腺功能异常时胆固醇水平的改变是甲状腺素（TH）作用的结果，但临床上一些现象如亚临床甲减（促甲状腺激素（TSH）升高，TH不变）时胆固醇升高,而继发性甲减（TSH和TH均低）时胆固醇水平降低无法单纯用TH作用解释。我们前期研究已证明肝脏存在功能性的TSH受体，TSH通过TSH受体增加肝胆固醇合成途径限速酶的表达，增加肝细胞内胆固醇含量。.生理情况下，过多的胆固醇将被转化为胆汁酸以维持胆固醇稳态。临床调查显示甲状腺疾病时血清胆汁酸变化与TSH有关，但其机制国内外尚未有报道。本研究拟围绕TSH与胆固醇转化，采用体外（TSH刺激肝细胞和干扰信号传递等技术）和体内（TSHR基因敲除、手术切除甲状腺、TSHR-RNAi以及药物诱发甲减多种动物模型）相结合研究策略，论证内、外源性TSH调节肝脏胆固醇转化的机制。.本项目对开拓认识TSH的生理、病理生理作用具有重要理论意义和实用价值。

传统观点认为甲状腺功能异常时胆固醇水平的改变是甲状腺素（TH）作用的结果，但临床上一些现象如亚临床甲减（促甲状腺激素（TSH）升高，TH 不变）时胆固醇升高,而继发性甲减（TSH 和TH 均低）时胆固醇水平降低无法单纯用TH 作用解释。我们前期研究已证明肝脏存在功能性的TSH 受体，TSH 通过TSH 受体增加肝胆固醇合成途径限速酶的表达，增加肝细胞内胆固醇含量。为何集体不能把含量增加的胆固醇转化为胆汁酸， 维持机体平衡？ 本项目发现 TSH 通过PI3K/Akt/SREBP-2 通路活化HMGCR 同时抑制核内HNF-4α表达；孤儿受体HNF-4α 蛋白修饰参与TSH 调节肝脏胆固醇转化，亚临床甲状腺患者血清TSH水平负性关联血清总胆汁酸的水平，意义在于进一步认识了TSH 在肝脏调节胆固醇转化，增加胆固醇的机制。