生物代谢网络融合遗传风险的复杂疾病特异代谢通路识别研究

Complex diseases are assumed to be associated with risk genes, proteins and metabolites. Disease risk biological molecules and possible cascade reactions disorders with specific functions involved by these biological molecules constitute the disease specific metabolic pathway. Identifying disease specific pathway could not only provide insights into the pathogenesis of human disease but also give some essential guidance for drug targets identification and effective therapy resolutions. Nowadays, disease-related pathway methods focused solely on the association between single pathway and this disease. These 'single pathway-based' methods often lack of more detailed interactions between different biological processes to decipher the pathogenesis of disease under the background of metabolic networks. Due to different contributions or risk values of disease risk genes, it is very likely to take the genetic factors and evaluate their discriminative risk contributions into account when tackling with the high-throughput datasets. In this project, we plan to integrate up-to-date data resources of metabolic pathways, evaluate genetic risk values of biological molecules and then introduce a novel and integrated method to identify the disease specific pathway. And meanwhile, a web server and analytic platform will be established for underlying interactions between disease risk genes.

复杂疾病相关的风险基因、蛋白质、代谢物，及由它们直接影响的具有特异功能划分的生物分子反应级联互作关系构成了复杂疾病特异代谢通路。识别复杂疾病特异代谢通路，可以揭示疾病基因致病机制，指导挖掘疾病相关分子靶点及确立有效的治疗方案。目前，疾病相关通路挖掘方法一般只考察单一通路与疾病之间的关联程度，基于单通路的方法往往不能获得生物代谢背景中多个生物学过程之间的调控途径及影响程度。此外，鉴于复杂疾病风险基因对疾病的贡献和风险权重的不同，基于遗传加权的生物代谢网络背景能更全面地揭示疾病风险基因致病机制。本项目拟整合现有代谢通路数据资源，并融合生物分子遗传因素，采用所提出的遗传风险加权新方法，构建遗传风险加权的整合的生物代谢背景网络，探索复杂疾病特异代谢通路识别方法，构建复杂疾病风险基因作用途径分析平台。目前，该方面的研究尚未见报道。本项目的研究与实施将为复杂疾病致病机制的探索提供一种新途径。

利用生物信息挖掘和计算的方法，将生物网络逐步融合复杂疾病的遗传变异SNP数据、多组学表达数据和功能背景数据等信息，以更全面地分析复杂疾病致病机理，这是当前生物医学研究的新趋势。本课题组通过整合分析现有的人类代谢通路数据资源（KEGG、BioCyc、Reactome、EHMN 以及 HumanCyc ）和生物分子功能、定位相关信息，自主研究设计了多种重构策略模型，获得了功能注释较为完善且具有较高置信度的整合人类代谢网络数据集，并利用PHP+MySQL等技术，初步实现了具有多关键词关联性分析、疾病相关模块识别和网络可视化分析等特色的代谢物综合数据分析平台--人类代谢和通路功能仓库(HMFR) 的构建。与此同时，整合分析新一代测序技术获得的复杂疾病相关高通量多组学数据资源，构建具有针对性的生物网络背景，创新性地提出相应的疾病基因、致病通路（疾病风险模块）、潜在药物靶点的高效识别算法，不仅实现了多种复杂疾病致病基因及相关风险通路的可视化查询及分析功能，还实现了对高通量基因组数据中基因相关性策略的构建和评估，并拓展性地完成了泛癌风险lncRNAs和被其显著调控的癌风险通路的识别研究。我们探讨性的基于生物网络优选复杂疾病致病基因方法FIP和基于疾病表型相似性的复杂疾病潜在药物靶点识别方法成功地初步实施，将为拓展整合人类代谢数据分析平台的应用领域提供新的方向。在研期间以通讯作者发表论文27篇，其中SCI检索论文15篇，影响因子大于5的四篇。. 总之，我们构建的人类代谢和通路功能仓库(HMFR) 不仅能用于复杂疾病致病基因和风险通路的识别研究，还将为整合不同组学数据提供方法借鉴；研究结果亦可为其他研究者使用和进一步整合疾病相关临床数据提供一个实用的查询和分析工具。我们提出的疾病风险模块、风险通路、潜在药物靶点及疾病基因识别优化方法，将为研究者从系统生物学层面深入研究复杂疾病的发生、发展提供一个整体的生物学途径，也为药物靶点的确定、药物的合理设计以及复杂疾病的治疗提供新的思路。