基于铁金属有机框架材料的口服生物大分子载体的构建及其生物医学应用

Due to its high potency, high selectivity and low cumulative toxicity, biomacromolecular drugs are playing an increasingly important role in modern medicine. Biomacromolecules typically have low stability in the gastrointestinal tract and suffer from poor absorption, resulting in unacceptable bioavailability upon oral administration. Overcoming the challenges of oral administration of biomacromolecules is a hot and difficult topic that has plagued pharmacologist for decades.. Here, we intend to develop a new synthetic route with mild reaction conditions for synthesizing high-stable iron metal-organic framework (Fe-BTC), so that biomacromolecules can be encapsulated without destroying their biological activity. Taking advantage of the high stability and topological characteristics of Fe-BTC, the biological activities of biomacromolecules can be protected in the gastrointestinal tract, and oral administration can be achieved. Then, using insulin as a model drug, we will optimize the size, surface potential and drug loading position of the carrier through cell experiments and animal experiments to improve the oral bioavailability of insulin. Finally, in order to further explore the potential of the carrier, we designed a cancer synergistic treatment system by taking advantage of the synergistic effect of an adjuvant drug, iron ions and glucose oxidase. We will validate and optimize the synergistic effect of the material through cell experiments and animal experiments to improve treatment outcomes and reduce toxic side effects.

生物大分子药物具有治疗效果高、特异性好、累积毒性低的优点，在现代医学中发挥着越来越重要的作用。生物大分子稳定性差，易受胃肠内多种屏障的影响而导致口服生物利用度低。克服生物大分子药物口服给药技术难题是药剂学累积几十年的研究热点和难点。. 我们拟开发一种反应条件温和的合成高稳定性铁金属有机框架的新方法，并将生物大分子在不破坏生物活性的前提下载入。利用载体的高稳定性和拓扑结构特点在胃肠环境中保护生物大分子的活性，实现口服给药。之后，我们将以胰岛素为模型药物，通过细胞实验和动物实验对载体的尺寸、表面电势以及载药位置进行优化，提高药物口服生物利用度。最后，为了进一步深入挖掘载体本身的性能，我们利用葡萄糖氧化酶、铁离子以及一种抗癌辅助药的协同效应，设计了一种癌症协同治疗体系。我们将通过细胞实验和动物实验对材料的性能进行验证和优化，争取实现治疗效果高、毒副作用小的癌症治疗。

由于界面能垒的存在，整合拓扑结构不同的晶体到同一颗粒是非常困难的。金属有机框架 (MOFs)，也称为多孔配位聚合物，由于其结构和功能的精确性和多样性而在许多应用中备受关注。复合异质金属框架材料固有的异质性和结构多样性，为多功能材料的设计提供了无限的可能。异质结构的功能不仅由各个组分的分子成分和拓扑结构决定，也受其每个组分的空间分布以及组合方式的影响。因此，分子尺度上精确调控异质结构的化学成分和骨架拓扑，以及在介观层次调节每个组分的空间分布，对于设计具有特定功能的杂化材料至关重要。.在此项目的研究中我们构建了一类同时含有柔性结构和刚性结构的多组分混合相金属有机框架材料。我们证明了这类多组分MOFs的成功构建基于两个前提：（1）fcu拓扑结构的（111）晶面和acs拓扑结构（001）晶面拓扑结构的匹配；（2）acs拓扑结构的灵活性弥补两者之间晶格参数的差异。通过模板晶格自适应的结构转变，柔性框架晶体结构可以在具有巨大的晶格常数梯度的晶体上外延生长。这种跨越巨大晶格参数跨度的外延生长大大拓展了对于外延生长的认知，并能加快其走进实际应用的步伐。.混合相材料提供了拓扑结构和物理化学性质不同的两套孔道结构，孔道性质的差异可影响其与客体分子间相互作用力的强弱，从而影响客体分子的载入和释放行为。利用以上特点，我们构建了一种同时载入了两种药物的多药输送体系，利用不同晶体相与药物结合能力的差异，调控药物在两种晶体相中的空间分布，从而调节两种药物的载入比例和释放动力学。此外，细胞实验结果表明这两种药物联合用药时的剂量比和给药顺序都可以影响治疗效果，通过调节这种多药输送体系中药物的载入剂量比和释放动力学可以优化联合治疗效果。同时输送分子结构和作用机制不同的多种药物，获得最优的联合治疗效果是药物输送领域面临的难点之一，这项工作将为多药可控输送体系的开发提供了新的思路