蛋白乙酰化在CREB胰岛β细胞保护作用中的机制研究

Protein acetylation has become a hot research topic for cell metabolism and growth, and the preservation of a functional pancreatic β-cell mass is a major point of research for the therapy of type 2 diabetes. Our previous data showed that a deacetylation inhibitor stimulated β-cell proliferation and viability, along with increased cAMP response element-binding (CREB) phosphorylation. Therefore, we hypothesize that protein acetylation may increase β-cell proliferation and insulin secretion via stimulating CREB signaling pathway and thus protect pancreatic β-cells. We will observe the effect of protein acetylation on CREB activity and its related signaling pathway, and investigate whether this regulation model works in β-cell function regulated by physiologic factors such as glucose and GLP-1, and in the animal models of adaptive pancreatic β-cell mass expansion. These will increase our understanding about the mechanism of pancreatic β-cell adaptation and the pathogenesis of type 2 diabetes, and provide possible therapeutic targets for pancreatic β-cell protection.

蛋白乙酰化修饰已逐渐成为细胞代谢和生长调节的研究热点，而如何维持功能性胰岛β细胞mass是2型糖尿病治疗中的关键问题。前期研究发现去乙酰化酶抑制剂可促进β细胞增殖和活力，增加转录因子cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，据此我们提出假设：蛋白乙酰化可通过调节CREB活性影响胰岛β细胞增殖和分泌，发挥胰岛保护作用。本研究将系统观察蛋白乙酰化状态改变对胰岛β细胞CREB活性和相关信号通路的影响及其在葡萄糖和胰升糖素样肽1（GLP-1）等生理因素调控胰岛β细胞功能中的作用，并利用高糖灌注、部分胰腺切除等代偿性胰岛β细胞mass增加的模型，观察该调控机制的可能作用，从而加深对胰岛β细胞代偿机制的认识，最终为深入了解2型糖尿病的发病机制及寻找针对胰岛β细胞保护作用的药物提供理论基础和研发策略。

胰岛细胞内色氨酸羟化酶(Tph1)催化生成的血清素能显著促进胰岛β细胞增殖和胰岛功能，而蛋白乙酰化对胰岛β细胞增殖和胰岛功能都有重要调节作用，本项目通过体内外实验研究发现多种蛋白乙酰化酶抑制剂能显著促进胰岛细胞Tph1表达及血清素合成，部分通过钙离子和cAMP介导的CREB转录活性增加。抑制Tph1活性或敲除Tph1基因后胰岛素分泌显著降低，过表达Tph1则显著促进胰岛素分泌。另外长效GLP-1类似物Exendin-4能以葡萄糖依赖的方式显著促进Tph1的表达，敲除Tph1抑制Exendin-4促进的胰岛素分泌，上述实验结果提示局部表达的Tph1能显著促进胰岛血清素的合成并在胰岛细胞功能代偿中发挥重要作用，这一作用不仅限于妊娠状态。增加胰岛Tph1活性有望成为促进胰岛功能治疗糖尿病的新策略。