CLOCK对ERα的调控及在乳腺癌发生发展中的作用

肿瘤的发生、发展是遗传因素和环境因素相互作用的结果，雌激素分泌紊乱与多种妇科肿瘤，如乳腺癌、子宫内膜癌等密切相关。雌激素对妇科肿瘤有促进作用，它是通过雌激素受体介导的，本项目拟研究生物节律蛋白CLOCK与雌激素受体ERa及相关协同调节因子间的相互作用，进而探讨生物节律蛋白对雌激素受体介导的基因表达调控，以及在肿瘤发生、发展中的作用。研究不仅可以揭示核受体的基因调控网络，还将有助于阐述雌激素相关生理及病理通路的周期节律分子机制，为肿瘤的时间治疗提供理论依据，为相关疾病的治疗开辟新的思路。

肿瘤的发生、发展是遗传因素和环境因素相互作用的结果，雌激素分泌紊乱与多种妇科肿瘤，如乳腺癌、子宫内膜癌等密切相关。雌激素对妇科肿瘤有促进作用，它是通过雌激素受体介导的。通过本项目研究发现并鉴定一批能被SUMO(small ubiquitin-like modifier）修饰的蛋白质，如CLOCK、PES1、GPS2等，并且经SUMO修饰后的蛋白质在细胞中的定位，及对下游靶基因的表达调控发生了改变。同时研究发现泛素与SUMO同时可以对靶蛋白的赖氨酸位点进行修饰，从而调控蛋白的功能，因此二者在对蛋白的修饰过程中通常有协同或者拮抗作用。同时，我们对于乳腺癌的侵袭转移机制进行了深入研究，研究发现一些蛋白质对恶性肿瘤的发生、发展和转移，具有重要的调控作用。细胞命运决定因子DACH1（dachshund homolog 1）是人类中发现的果蝇dachshund基因的同源物，在人类乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌和肺癌等癌症的成瘤过程中起到了关键的调节作用。我们的研究发现DACH1与SNAI1相互作用共同调节E-cadherin的表达而调控EMT。该结果有助于更深层次的理解DACH1介导的肿瘤转移的抑制，为肿瘤转移的靶向治疗提供重要的理论依据。