含叔碳或季碳氮杂环化合物的催化不对称合成研究

The nitrogen-containing heterocycles bearing tertiary or quaternary stereogenic center are present in a large number of natural products and bioactive compounds. It is of great theoretical significance and application value to explore methods for the synthesis of these compounds．Although some catalytic asymmetric reactions have been developed for the construction of chiral nitrogen-containing heterocycles bearing tertiary or quaternary stereogenic center，they are related to very limited structures and in many cases the reaction efficiency and selectivity need improvement. For the structural characteristics, we try to propose a strategy for the synthesis of nitrogen-containing heterocycles bearing tertiary or quaternary stereogenic center by chiral metal Lewis acid-catalyzed asymmetric reactions using cyclic ketimine esters as the substrates. A new chiral ferrocene P, N ligands having bifunctional catalysis effect will be designed and synthesized. The development of new catalytic systems will be to improve the active of cyclic ketimine esters and stereoselectivity in asymmetric catalysis. It efficiently builds a series of chiral nitrogen-containing heterocycles bearing tertiary or quaternary stereogenic center, having potential biological activity. Implementation of the project, we will explore and summarize the interaction mechanism between catalyst and substrate, and disclose the influencing factors of chemical selectivity, regioselectivity, stereoselectivity. It will provide experimental and theoretic basis for desigen new chiral catalysts, and further provide advanced methodology for preparing optically active chiral substances.

含叔碳或季碳氮杂环化合物普遍存在于多种天然产物和重要生物活性分子中，因此研究其构建方法具有重要的理论意义和应用价值。虽然人们已经发展了一些催化不对称反应来构建手性含叔碳或季碳氮杂环化合物，但是涉及的结构类型十分有限，而且在很多情况下反应效率和选择性有待于提高。本项目针对其结构特点，提出金属路易斯酸催化环状酮亚胺酯的不对称合成策略，设计合成一种新型的具有双功能催化作用的手性二茂铁P, N配体，发展新的催化体系用于提高环状酮亚胺酯在不对称催化反应中活性和立体选择性，构建一系列具有潜在生物活性的手性含叔碳或季碳氮杂环化合物。该项目的实施，探索和总结催化剂与底物之间的相互作用机制与模式，揭示影响反应的化学选择性、区域选择性和立体选择性的因素，为设计合成新的手性配体或催化剂提供实验与理论依据，进而为光学活性手性物质的制备提供先进方法学。

环状酮亚胺酯参与的不对称催化反应是构建手性含叔碳或季碳氮杂环化合物有效方法，但是，环状酮亚胺酯在不对称催化反应中活性较差，提高其活性和立体选择性是一项富有挑战性的工作。因此，发展高效的催化体系，提高环状酮亚胺酯在不对称催化反应中的活性和立体选择性，构建手性含叔碳或季碳氮杂环化合物具有重要的研究意义。本课题组成功地合成了一系列同时具有平面手性与两个中心手性的结构新颖的、空间立体效应和电子效应精细可调的手性二茂铁P, N配体，但是在将其用于含叔碳或季碳氮杂环化合物的不对称催化反应中，通过多次实验始终无法解决环状酮亚胺酯的反应活性差的缺点，原因是该类型的二茂铁P, N配体催化剂的催化活性不高，不能很好的催化环状酮亚胺酯参与的不对称催化反应。课题组对烯烃的不对称环氧化反应的果糖衍生手性酮催化剂的合成方法进行了改进，将原有的水解反应和酯化反应简化为”一锅法”反应，成功地解决了原有的合成路线中分离纯化的难题，能够快速高效地合成烯烃的不对称环氧化反应的果糖衍生手性酮催化剂。申请人成功地实现了高纯度的丁二酸双异辛酯磺酸钠的合成、没有官能团修饰的阿魏酸丹皮酚酯的合成以及成功地设计合成了了一系列1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物，丰富和发展合成这类具有潜在应用价值的吲哚硼酸衍生物有重要的研究意义。