棕榈酰转移酶ZDHHC17在脑胶质瘤发生发展中的作用机制研究

The ZDHHC protein family has been reported to be associated with the occurrence of some malignant tumors. Protein palmitoylation mediated by ZDHHC family play important roles in neural development, but the role of ZDHHC family in the development and progression of glioma is not known. In glioma tissues, ZDHHC17 was expressed at a high abundance, and was significantly associated with poor prognosis in patients with glioma. Knockdown of ZDHHC17, the invasion and proliferation of glioma cells was significantly inhibited. Based on the preliminary results, we design our project to clarify the regulatory mechanism of ZDHHC17 in the biological characteristics of glioma cells, to establish the molecular network with posttranslational modification of proteins, signaling transduction and transcription factors on glioma malignant development and progression, and to achieve a novel type of anti-cancer inhibitors targeting ZDHHC17.

ZDHHC蛋白家族被报道与多种恶性肿瘤病发相关联。由ZDHHC蛋白介导的棕榈酰化是神经系统中蛋白修饰的关键信号，而其在脑胶质瘤发生发展中的作用尚未阐明。前期研究发现，在胶质瘤组织中，棕榈酰转移酶ZDHHC17有着高丰度的表达，并且与胶质瘤患者术后不良有着明显的相关性。敲低ZDHHC17表达，胶质瘤侵袭增殖等恶性表型受到明显抑制。本项目在既往研究基础上，将从胶质瘤分子亚型和细胞异质性等研究角度出发，以探究ZDHHC17在胶质瘤恶性发生发展中的作用机制为主线，利用免疫组化、酰基-生物素交换法、流式细胞术和裸鼠移植瘤等技术，明确ZDHHC17表达与患者分子病理学特征的关联性，阐明ZDHHC17介导预后不良的调控模式，建立转录因子、信号传导以及蛋白翻译后修饰在胶质瘤恶性化进展过程中的分子互作网络，并尝试获得靶向ZDHHC17蛋白的抗肿瘤药物。

目前，针对胶质瘤恶性生物表型探索其潜在的发病机理，寻找胶质瘤进展中发挥关键作用的潜在靶点，是神经肿瘤领域面临的重要挑战及研究热点。ZDHHC17是ZDHHC蛋白家族中的一员，其主要表达在中枢神经系统发育成熟过程中。虽然许多证据暗示ZDHHC17可能参与肿瘤的发生、发展，但是作为神经系统的标记物，ZDHHC17是否参与了脑肿瘤的恶性进程尚不清楚？. 本项目在组织学上从胶质瘤分子亚型、细胞学上从细胞异质性以及机制上从蛋白翻译后修饰调控这一系列研究角度出发，以胶质瘤标本、胶质瘤细胞系、胶质瘤干细胞及原位脑移植瘤模型作为实验对象，利用分子、细胞、遗传、组织学以及高分辨率显微镜技术等多学科实验手段，已取得如下研究结果：（1）明确了ZDHHC17表达与胶质瘤恶性程度、胶质瘤分子亚型以及临床预后的相关性，可用于指导临床诊疗评估；（2）阐明了ZDHHC17调控胶质瘤细胞侵袭、间充质特性及胶质瘤干细胞“干性”维持过程中的生物学功能，揭示ZDHHC17-MAP2K4-p38/JNKs棕榈酰化-信号传导作用途径；（3）筛选出特异性作用于ZDHHC17-MAP2K4的小分子化合物并探明其作用机制，为开发针对DHHC蛋白家族的抗肿瘤药物提供新的思路；（4）探讨了转录因子、信号传导以及蛋白翻译后修饰在胶质瘤恶性进展过程中的分子互作网络，为阻断或延缓脑胶质瘤的恶性演进，改善患者预后和赢得治疗时间具有重要意义。