基于“肠－肝”轴探讨祛湿化瘀方抗非酒精性脂肪肝的作用机理

在既往临床实践和反复研究证实中药祛湿化瘀方有理想的防治非酒精性脂肪肝（NAFLD）作用，尤其是初步发现可调整NAFLD大鼠肠道菌群向正常大鼠肠道菌群结构转化的基础上，结合现代医学对NAFLD"肠-肝"轴病理机制新认识，提出"饮食所伤之NAFLD，源于肠道因素改变（肠道菌群、肠通透性、肠源性内毒素- - 湿热内蕴、运化失常）；肠道是NAFLD治疗的重要靶位，也是祛湿化瘀方治疗NAFLD作用的关键环节之一" 的假说。拟采用高脂饮食大鼠NAFLD模型，观察：①"肠－肝"轴各主要病理环节在单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎中的动态变化；② 祛湿化瘀方在上述病理阶段对"肠－肝"轴各主要环节的干预作用；③祛湿化瘀方对"肠道因素"的作用与其对肝脏脂肪沉积、炎症程度干预作用的关联性。该研究不仅可进一步揭示"祛湿化瘀"防治NAFLD的作用机理及其脏腑病机联系的科学内涵，而且有可能为"以肠道为靶位"的治疗策略提供新的证据。

背景：在既往临床实践和反复研究证实中药祛湿化瘀方有理想的防治非酒精性脂肪肝（NAFLD）作用，尤其是初步发现可调整NAFLD大鼠肠道菌群向正常大鼠肠道菌群结构转化的基础上，结合现代医学对NAFLD“肠-肝”轴病理机制新认识，提出“饮食所伤之NAFLD，源于肠道因素改变（肠道菌群、肠通透性、肠源性内毒素——湿热内蕴、运化失常）；肠道是NAFLD治疗的重要靶位，也是祛湿化瘀方治疗NAFLD作用的关键环节之一” 的假说。主要研究内容：采用高脂饮食C57BL/6J小鼠NAFLD模型，观察：①“肠－肝”轴各主要病理环节在单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎中的动态变化；② 祛湿化瘀方在上述病理阶段对“肠－肝”轴各主要环节的干预作用；③祛湿化瘀方对“肠道因素”的作用与其对肝脏脂肪沉积、炎症程度干预作用的关联性。重要结果：① NAFLD由单纯性脂肪肝（NAFL）向脂肪性肝炎（NASH）的病理进展，与肠道中富含内毒素（LPS）的细菌（变形菌门、拟杆菌门、拟杆菌属）增加及保护肠道屏障的细菌（丁酸弧菌属、parabacteroides菌属）减少显著相关。② 由NAFL向NASH进展过程中，肠粘膜屏障损伤引起LPS肠渗漏是NAFLD“肠－肝轴”病理机制中联系肠源性LPS与肝损伤的关键环节。③ 祛湿化瘀方显著降低NAFLD动物血清LPS结合蛋白（LBP）含量的同时，显著改善肝脏病理变化，提示其防治NAFLD作用与抑制LPS肠渗漏密切相关。 ④ 祛湿化瘀方改善NAFLD肝脏病变的同时，显著下调肠道富含LPS的大肠杆菌属丰度、上调保护肠黏膜屏障的细菌（parabacteroides菌属及Collinsella菌属）丰度，提示祛湿化瘀方调节肠道菌群从而减轻LPS肠渗漏的作用。科学意义：本研究不仅进一步揭示“祛湿化瘀”防治NAFLD的作用机理及其脏腑病机联系的科学内涵，并为“以肠道为靶位”的NAFLD治疗策略提供了新的证据。本项目发表已标注论文8篇（SCI收录4篇），参加国内学术交流2次，国际学术交流1次，获得欧洲肝病学会第49届国际肝病会议“Young Investigator Bursary”，培养博士研究生1名。