Naa10p调控Pirh2-p53信号通路在口腔鳞癌侵袭转移中的作用机制研究

Invasion and metastasis are the most deadly features of oral squamous cell carcinoma (OSCC). N-α-acetyltransferase 10 protein（Naa10p）is clinically associated with invasive tumors, and might have functions in tumor invasion and metastasis. However, its exact roles in tumor invasion and metastasis, and the mechanism are not clear. In the previous study, we found Naa10p is over expressed in OSCC tissues and its expression level negatively correlated with lymph node metastasis and positively correlated with survival. Knocking down of Naa10p could enhance cell migration and invasion in OSCC cells. Microarray analysis identified Naa10p is the upstream gene of p53. It can facilitate growth arrest through the p53 pathway by hindering the down-regulation of p53 activity mediated by Pirh2. We suppose that Naa10p up-regulated p53 through inhibition of Pirh2, then inhibit the invasion and metastasis of OSCC. We will intensively address the above issues by in vivo and in vitro assays to uncover the effects and mechanism of Pirh2-p53 pathway regulated by Naa10p in OSCC invasion and metastasis, and to clarify the function of Naa10p in tumor malignant progression. It would provide the basis of clinical gene therapy.

口腔鳞癌（OSCC）具有较高的侵袭性和转移性，是导致患者死亡的主要原因。N-α-乙酰转移酶Naa10p与恶性肿瘤相关，可能参与肿瘤侵袭转移的过程，但其在肿瘤转移侵袭过程中发挥什么作用以及相关机制尚不清楚。前期研究中我们发现Naa10p在OSCC中高表达，抑制淋巴结转移并延长生存期；干扰Naa10p能促进OSCC细胞的迁移侵袭；表达谱芯片筛选发现干扰Naa10p后Pirh2表达上调和P53表达下调最为显著，故我们设想Naa10p可能通过抑制Pirh2对p53的降解而间接上调p53，从而发挥抑制OSCC细胞侵袭转移的作用。因此，本项目拟通过一系列体内、外实验，阐明Naa10p调控Pirh2-p53信号通路从而抑制OSCC细胞侵袭转移的分子机理，分析以Naa10p为核心的调控网络在OSCC侵袭转移过程中的作用，为全面认识Naa10p在肿瘤发生发展中的作用及今后Naa10p的临床基因治疗提供依据。

口腔鳞癌（OSCC）具有较高的侵袭性和转移性，是导致患者死亡的主要原因。N-α-乙酰转移酶Naa10p与恶性肿瘤相关，可能参与肿瘤侵袭转移的过程，根据前期研究我们发现Naa10p在OSCC中高表达，抑制患者淋巴结转移并延长生存期，我们推测Naa10p通过调控Pirh2-p53信号通路从而抑制OSCC细胞侵袭转移。通过本项目的实施，我们发现：1. 体内外实验表明，干扰Naa10p会增强OSCC细胞的迁移运动、侵袭能力，并促进OSCC细胞在裸鼠体内的成瘤，从而降低裸鼠的生存期；2. Naa10p表达同Pirh2表达呈负相关，与p53表达呈正相关，Naa10p和Pirh2表达水平均与TNM分期，淋巴结转移和复发显著相关，Naa10p阳性/Pirh2阴性的OSCC患者预后最佳，Naa10p通过抑制Pirh2对p53的降解而间接上调p53，从而发挥抑制OSCC细胞侵袭转移的作用；3. Naa10p与转录因子p65存在直接的相互作用，在TNFα刺激后Naa10p出现了核转位，同时Naa10p与p65二者能在核中共定位。Naa10p和p65相互协作，共同调节Pirh2启动子S1片段（-1383～+144），并抑制p65结合到Pirh2的启动子S1片段从而抑制其转录激活；4. Naa10p通过下调Pirh2、MMP-2表达抑制OSCC细胞的迁移和侵袭；干扰Pirh2可逆转Naa10p干扰所引起的迁移侵袭能力增强。本研究阐明了Naa10p调控Pirh2-p53信号通路从而抑制OSCC细胞侵袭转移的分子机理，为全面认识Naa10p在肿瘤发生发展中的作用及今后Naa10p的临床基因治疗提供了依据。