巨噬细胞介导前列腺不同区带基质细胞促前列腺增生的作用差异

Stroma excessive proliferation is an important characteristic for the pathogenesis of benign prostatic hyperplasia (BPH), and macrophages in which play a critical role. In our previous study, we use a BPH mouse model to elucidate a potential mechanism that macrophage infiltration promotes prostate stromal cells proliferation via androgen receptor (AR) → inflammatory cytokines, CCL3 dependent pathway, which could be one potential mechanism of stromal expansion in the genesis and development of BPH. Interestingly, clinical observation shows that BPH predilection in the transitional zone，but rarely occurs in the peripheral zone and our preliminary data shows that the macrophages distribution of the prostatic transitional zone is higher compare of the peripheral zone. So we speculated that macrophages and the signaling pathway, stromal AR → CCL3 → stromal cell proliferation pathways, may be different between the two different zone, which cause BPH predilection in the transitional zone. Our project would use the co-culture system of human macrophages and different prostatic zonal stromal cells in vitro to further study macrophage-mediated proliferation and transformation of prostate transitional zonal and peripheral zonal stromal cells, as well as verify the different roles of the above signaling pathway in above process, looking for the pathogenesis of BPH and providing important clues of the new combination therapy, that a combination of anti-androgen therapy and anti-inflammatory treatment strategies to overcome inflammation-related BPH.

基质过度增殖是良性前列腺增生症（BPH）发病机制的一个重要特征，巨噬细胞在其中发挥重要作用。我们前期利用动物模型阐明了一个潜在机制，即巨噬细胞浸润通过雄激素受体（AR）→炎症因子CCL3依赖途径促进前列腺基质细胞增殖，这可能是BPH发生和发展中基质扩张的主要途径之一，结合临床上"BPH好发于移行带而极少发生于外周带"的现象及我们前期的预实验结果：即巨噬细胞在前列腺移行带的分布多于外周带，我们推测巨噬细胞以及其中的信号通路AR→CCL3→基质细胞增殖途径可能在两带之间存在差异，从而导致BPH好发于移形带，因此本课题利用人巨噬细胞及前列腺不同区带来源基质细胞体外共培养模型，进一步研究巨噬细胞介导前列腺移行带和外周带基质细胞促增殖及转化的差异，并验证上述信号通路在其中所扮演的不同角色，寻找BPH的发病机制及新的联合治疗方法，即联合使用抗雄治疗和抗炎治疗的策略来攻克炎症相关BPH提供重要线索。

本课题是基于我们前期的动物模型阐明的一个潜在机制，即巨噬细胞浸润通过雄激素受体（AR）→炎症因子CCL3依赖途径促进前列腺基质细胞增殖，这可能是BPH发生和发展中基质扩张的主要途径之一，结合临床上"BPH好发于移行带而极少发生于外周带"的现象，验证巨噬细胞以及其中的信号通路AR→CCL3→基质细胞增殖途径在两带之间存在差异，从而导致BPH好发于移形带。. 本课题利用前列腺增生组织标本发现BPH 的TZ 和PZ 中巨噬细胞分布有着明显的差异，TZ中的CD68+巨噬细胞明显高于PZ。在人巨噬细胞及前列腺不同区带来源基质细胞体外共培养模型中进一步发现，BPHTF较BPHPF有更强的吸引巨噬细胞THP-1的能力，而巨噬细胞THP-1诱导BPHTF生长能力较BPHPF更强，另外THP-1对BPHTZ中的Desmin，SMA-a，vimentin等marker表达的影响作用较BPHPZ大，表现为肌成纤维细胞marker SMA-a下降，平滑肌细胞marker Desmin升高；免疫组化证实BPHTZ组织中基质部分AR及CCL3的表达较BPHPZ组织中高，提示AR-CCL3信号通路在BPH 患者前列腺TZ 和PZ 组织中存在差异；在不同区带来源基质细胞AR的RNA干扰系统中发现AR干扰后的两种基质细胞与巨噬细胞共培养后，基质细胞促巨噬细胞浸润及巨噬细胞促基质细胞的增殖能力均降低，而且BPHTF的下降叫BPHPF的下降更加明显。建立TZ 和PZ 组织移植瘤小鼠模型，发现雄激素对TZ组织的生长明显强于PZ 组织，移植肿块中巨噬细胞分布情况、基质AR、CCL3 表达情况也符合人BPH组织中TZ和PZ中的分布情况。. 本课题证实了巨噬细胞介导前列腺移行带和外周带基质细胞促增殖及转化的差异，并验证上述信号通路在其中所扮演的不同角色，寻找BPH的发病机制及新的联合治疗方法，即联合使用抗雄治疗和抗炎治疗的策略来攻克炎症相关BPH提供重要线索。