管周脂肪组织缺氧诱导因子2激活在高脂饮食诱导的动脉粥样硬化发病中的作用

The thermogenesis of the healthy perivascular adipose tissue maintains the homeostasis of vascular and prevents the onset of the disease. The loss of thermogenesis in the perivascular adipose tissue is the primary event of atherosclerosis susceptibility. However, there has been no study on restoring the thermogenesis of the perivascular adipose tissue to inhibit atherosclerosis. Our previous studies have shown that vasoactive polypeptide adrenomedullin 2 (ADM2) induces the thermogenesis of the white adipose tissue; inhibits atherosclerosis. Our results imply that ADM2 induces the thermogenesis of the perivascular adipose tissue, activates hypoxia-inducible factor 2 (HIF2) in adipocytes. Adipose specific HIF2α knockout mice loses the thermogenesis in the perivascular adipose tissue; promotes atherosclerosis. In the project, adipose specific ADM2 transgenic mice and adipose specific HIF2α knockout mice will be used to clarify whether ADM2-induced HIF2 activation is involved in the thermogenesis of the perivascular adipose tissue and the improvement of atherosclerosis; adipose specific HIF2α transgenic mice and in vitro cultured adipocytes will be used to determine the molecular mechanisms of the HIF2-induced thermogenesis. Our project will provide new strategy and therapeutic target to the treatment of atherosclerosis.

血管周围脂肪组织在生理状态下具有产热表型能维持血管稳态抑制疾病发生，其产热表型的丧失是动脉粥样硬化发生的始动因素。然而目前尚无恢复管周脂肪组织产热表型从而抑制动脉粥样硬化发生的研究。本实验室前期结果已证实血管活性多肽肾上腺髓质素2（ADM2）能诱导脂肪组织的产热表型；抑制动脉粥样硬化发病。我们预实验的结果提示ADM2能激活脂肪细胞缺氧诱导因子2（HIF2），诱导管周脂肪组织产热表型；脂肪细胞特异性HIF2α敲除小鼠的管周脂肪组织产热表型丧失，动脉粥样硬化发病显著加重。本研究将利用脂肪细胞特异性ADM2转基因小鼠以及脂肪细胞特异性HIF2α敲除小鼠明确ADM2诱导的HIF2信号是否激活管周脂肪组织产热表型，改善高脂饮食诱导的动脉粥样硬化；利用脂肪细胞特异性HIF2α过表达小鼠和体外培养的脂肪细胞阐明HIF2激活脂肪细胞产热表型的分子机制。本项目将为动脉粥样硬化的治疗提供新思路与潜在药物靶点。

肥胖是动脉粥样硬化的重要危险因素，然而肥胖诱导的脂肪组织失能在动脉粥样硬化发病中的作用尚不清楚。本项目研究了缺氧诱导因子2（HIF2）作为抗脂肪组织失能的分子在肥胖诱导的动脉粥样硬化发病中的作用。我们的研究结果显示脂肪细胞HIF2表达在慢性寒冷刺激下被诱导上调，并促进脂肪组织的适应性产热。脂肪细胞特异性HIF2缺失的ApoE敲除小鼠动脉粥样硬化显著加重。脂肪细胞HIF2通过降低脂肪组织和血浆中的神经酰胺促进脂肪组织产热以及肝脏胆固醇外排，进而纠正小鼠血脂紊乱抵抗动脉粥样硬化发展。机制研究表明碱性神经酰胺酶2（Acer2）是HIF2新的靶基因。HIF2通过上调Acer2表达，促进神经酰胺的分解代谢，降低神经酰胺水平。给予ApoE敲除小鼠HIF2激活剂FG4592腹腔注射能降低小鼠脂肪组织和血浆神经酰胺水平，纠正血脂紊乱，减缓动脉粥样硬化的发展。本研究为肥胖相关动脉粥样硬化的治疗提供了新的治疗思路与潜在药物靶点。