基于高通量药物基因组学数据的肺癌个性化联合用药方案筛选和评估

Personalized medicine launches the dawn of a new era of cancer treatment, from traditional chemotherapy to combining use of chemotherapy and targeted treatment. Lung cancer is a type of malignant tumor with the highest mortality and morbidity in China, which makes its research on personalized medicine more important and urgent. Epidermal growth factor receptor specific tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) have been developed as standard therapeutic agents for non-small cell lung cancer. Presently many researchers are working on identifying the novel biomarkers to develop new targeted treatment and combination therapies to overcome drug resistance and improve outcome. These studies were addressing individual hypotheses based on feedback activation associated with clinical therapies. Here, we will use pharmacogenomic data provided by world-wide cancer projects in a systematic in silico investigation of personalized combination therapies of lung cancer histological subtypes via drug sensitivity profile. Our predictions will be experimentally validated and the mechanism of synergy effects for the best combinations will be further unraveled. Our approaches will prompt the drugs that are received Food and Drug Administration approval or are being tested in clinical trials to be efficiently used in lung cancer. Moreover, this study will provide novel insights on the promise of combination therapies in personalized cancer medicine, showing important theoretical significance and practical value.

癌症的治疗已经进入了从传统的系统化疗到靶向药物与化疗联合应用的精准医疗新时代。肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，肺癌的精准医疗也成为迫切而重要的研究命题。表皮生长因子受体特异的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是治疗肺癌标准的靶向用药，但治疗过程中的获得性耐药常导致治疗失败。大量研究通过识别EGFR外的其它生物标记发展新的靶向用药或联合用药延缓耐药和改善治疗。这部分研究主要来自临床上的个案反馈，研究效率相对低且具有临床滞后性。本研究从组学数据出发构建肺癌组织病理亚型特异的药物敏感谱，系统挖掘亚型特异的双靶点敏感药物联合、单靶点双敏感药物联合、敏感化疗药物和靶向药物联合、以及耐药机制相关的补救药物联合的治疗策略，并通过与实验生物学家交互合作评估联合用药效果及药物协同作用机理。我们的研究将促进FDA认证药物和临床实验阶段药物在肺癌中的重定向和高效联合利用，推动肺癌向精准医疗模式转化。

癌症的治疗已经进入了从传统的系统化疗到靶向药物与化疗联合应用的精准医疗新时代。肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，肺癌的精准医疗也成为迫切而重要的研究命题。表皮生长因子受体特异的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是治疗肺癌标准的靶向用药，但治疗过程中的获得性耐药常导致治疗失败。大量研究通过识别EGFR外的其它生物标记发展新的靶向用药或联合用药延缓耐药和改善治疗。这部分研究主要来自临床上的个案反馈，研究效率相对低且具有临床滞后性。本研究从系统的角度出发，运用泛癌数据的药物基因组学数据系统研究癌症不同组织亚型在抗癌治疗上的敏感性，基于该敏感性的差异定义癌症药物亚型和内在的分子差异，发现了肺癌不同组织亚型在治疗上的高度异质性。然后我们进一步关注非小细胞肺癌（NSCLC），设计了Hsp90抑制剂和EGFR联合用药方案并得到了验证。另外在研究过程中我们通过跨癌症（Pan-cancer）药物组学数据的整合分析系统揭示12种KRAS突变型的治疗异质性，并锚定在原发性和转移性肺腺癌中频发的第12位的G12C突变（40%-50%），逐步筛选KRAS(G12C)突变型的耐药驱动基因。我们的分析发现CSNK2A1可作为KRAS(G12C)突变型肺癌的全新治疗靶点，并进一步验证了CSNK2A1在KRAS(G12C)突变型肺癌中介导的的耐药性以及通过调控Wnt/β-catenin信号的机制。我们的研究将促进FDA认证药物和临床实验阶段药物在肺癌中的重定向和高效联合利用，推动肺癌向精准医疗模式转化。