基于自噬探讨抑制Vps34对肺癌靶向IGF-1R治疗的增效作用及机制研究

The study of IGF-1R targeting therapy faces both challenges and opportunities, making it urgent to find new ways to enhance its therapeutic effect. Autophagy is one of the mechanisms of cells to keep their homeostasis, the studies showed that the anti-tumor drugs might induce protective autophagy and finally cause drug tolerant and low efficiency. Vps34 as a PI3KC3 kinase plays key roles in autophagy and receptor endocytosis via regulating scaffolding, sorting and trafficking of the endocytic system. Hence, it is viewed as one of the most promising targets to autophagy. Our research found that IGF -1R and Vps34 was highly expressed and co-correlated with poor prognosis. And anti-IGF-1R mAb played its therapeutic effect by blocking the downstream signaling pathway and inducing IGF -1R endocytosis, and moreover it may cause autophagy in lung cancer cells. We analyzed that the protective autophagy is one of the negative factors of anti-IGF-1R mAb, and we viewed Vps34 as good target to regulate autophagy. We are going to combine Vps34 inhibitor with anti-IGF-1R mAb to test the therapeutic enhance effect and trying to explore the mechanisms .

靶向IGF-1R抗肿瘤治疗机遇与挑战并存，寻找有效方法提高疗效是当务之急。自噬是细胞维持稳态的机制之一，抗肿瘤药物可引起细胞保护性自噬从而产生耐药。Vps34作为Ⅲ类磷脂酰肌醇3-激酶，通过调控细胞内吞系统的支架、分选和转运，在自噬、受体内吞、mTOR激活过程起到关键作用，是调控自噬的潜在靶点。我们发现，肺癌中IGF-1R、Vps34高表达且与不良预后相关，靶向IGF-1R mAb可阻断下游信号通路并诱导受体下调，并可诱导细胞发生自噬。我们分析靶向IGF-1R抗肿瘤药物诱导的保护性自噬是影响其疗效的因素之一，因此，我们拟以Vps34为靶点抑制自噬，探讨Vps34抑制剂联合靶向IGF-1R mAb治疗肺癌的增效作用，并探讨其作用机制。

IGF-1R 信号通路在肺癌的发生发展中发挥重要作用，靶向 IGF-1R 治疗是治疗肺癌的方向之 一， 但疗效欠佳、耐药等问题亟待解决。积极探索靶向 IGF-1R 抗肿瘤的作用机制、寻找 有效的治疗手段具有重要意义。本课题从临床实际问题出发，探讨IGF -1R 及其下游信号通路在肺癌发生发展中的作用；并探讨IGF-1R信号转导通路中的关键分子Vps34在介导自噬方面发挥的作用，为提高肺癌靶向IGF-1R的治疗疗效提供理论基础。.我们研究发现，IGF-1R的表达水平在不同瘤种以及相同瘤种的不同病理学分型之间是不同的，提示其在 肿瘤发生发展过程中发挥不同的作用。在肺癌中，我们的结果表明IGF-1R在肺鳞癌高表达，在肺腺癌及小细胞肺癌中低表达。在肺腺癌中，IGF-1R的低表达是独立的预后因素，且与吸烟、EGFR突变情况、肿瘤复发等密切相关。在对肿瘤免疫微环境的分析中发现，肺腺癌肿瘤组织中幼稚 B 细胞、记忆 B 细胞、CD8 + T 细胞、M1 型巨噬细 等比例高；而IGF-1R 低表达与 CD8 +T 细胞、浆细胞、活 化的 CD4+ 记忆 T 细胞、M0 巨噬细胞正相关；与静息 CD4+ 记忆 T 细胞、活化的 NK 细胞、静息肥大细胞、嗜酸粒细胞负相关。肿瘤在发生发展过程中与免疫细胞相互作用形成了特殊的肿瘤微环境，而IGF体系在调节免疫微环境方面也发挥一定的作用，其具体机制有待进一步明确和探索。在细胞学实验方面，我们验证了靶向IGF-1R药物对肺癌细胞系的时间和浓度效应，及其对自噬的影响。同时，我们着手于对m6A修饰对非小细胞肺癌及其下游信号转到通路影响的研究。.在国家自然科学基金委的资助下，我们的研究得以顺利开展，我们也将在本课题的基础上继续相关研究。我们希望通过对IGF-1R在肺癌中的作用及机制研究，为发掘IGF-1R及其下游关键分子在肿瘤治疗中的潜在可行性提供基础理论支持。