IL-33/ST2信号在非小细胞肺癌发展中的作用和机制研究

Lung cancer is the leading cause of cancer deaths worldwide, of which 80%-85% is non-small-cell lung cancer (NSCLC). Recently, the immunobiology therapy has been believed to be an optimistic method against NSCLC. Further understanding of the critical immune signaling involved in NSCLC pathogenesis might finally aid the clinical therapy to NSCLC patients. Based on a long time research experience regarding the effect of innate immune signaling on NSCLC pathogenesis, this project is focused on the potential role of IL-33/ST2 signaling in the development of NSCLC. The expression of IL-33/ST2 in the tumor tissues and its relation with disease severity will be detected in NSCLC patients. The expression of IL-33/ST2 in NSCLC tumor cells will be analyzed for its association with their differentiation state. The direct effect of IL-33/ST2 signaling on growth and metastasis of NSCLC cells will be examined in vitro and in vivo through modifying IL-33/ST2 signaling. The potential role of IL-33/ST2 signaling in the lymphocyte subset constitute in tumor tissues will be investigated. The possible application of IL-33/ST2-based immunobiology therapeutic strategy will also be evaluated. This project could facilitate the further understanding of NSCLC pathogenesis and be helpful for developing novel immunobiology therapies for NSCLC patients.

肺癌严重危害人类健康，其中80%-85%为非小细胞肺癌（NSCLC）。近来NSCLC的免疫生物治疗愈发受到重视。课题组在长期从事固有免疫在NSCLC细胞生长与侵袭中作用机制研究的基础上，将探讨IL-33/ST2信号在NSCLC发展中的作用和机制。首先检测肺癌患者肿瘤组织与癌旁组织IL-33/ST2的异常表达，分析其与疾病进展的关联；观察IL-33/ST2表达水平与肿瘤细胞分化的关系。其次调控IL-33/ST2信号，观察其对肿瘤细胞生长和侵袭能力的影响，结合基因芯片等技术探讨分子机制。从肿瘤微环境角度出发探讨IL-33/ST2信号对NSCLC免疫微环境的影响，借助小分子化合物或中和抗体特异清除淋巴细胞亚群，研究IL-33/ST2对NSCLC免疫微环境中淋巴细胞亚群的作用；同时探讨IL-33/ST2信号在NSCLC疾病治疗中的初步转化。研究将为肺癌的免疫治疗提供理论与实验依据。

肺癌是国内乃至全球肿瘤患者累及死亡的首要原因，肺癌细胞的恶性生长与侵袭迁移是其难以攻克的重要因素，肺癌细胞的免疫逃逸是肿瘤发生发展的关键原因，这也都是肿瘤研究领域的热点和难点问题。本项目紧密围绕“肺癌肿瘤恶性进展的关键机制是什么”这一科学问题展开，系统性研究了IL-33/ST2信号在肺癌细胞恶性生长与侵袭迁移以及肺癌肿瘤免疫逃逸中的作用和机制，主要包括：研究IL-33/ST2在肺癌肿瘤组织中的特征性表达和临床意义，阐述IL-33/ST2信号在肺癌细胞恶性生长和侵袭迁移中的作用与机制，观察IL-33/ST2信号对肺癌肿瘤组织免疫微环境的调控作用，应用人源性肿瘤组织异种移植模型探讨基于IL-33/ST2信号的靶向免疫治疗的转化医学研究。研究证实IL-33是肺癌恶性进展的关键分子，IL-33在肺癌组织肿瘤细胞中异常高表达，其ST2受体广泛表达于肺癌肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞；IL-33与ST2的异常表达与肺癌患者肿瘤进展显著正相关，并提示肿瘤细胞的低分化程度。肺癌肿瘤IL-33在革兰氏阴性菌刺激因素下上调表达，进而通过ST2受体识别从两方面促进肺癌发生发展：一是IL-33/ST2信号直接上调肺癌细胞恶性生长和侵袭迁移能力，阻断IL-33/ST2信号能够有效阻断肺癌细胞的恶性生物学行为，其分子机制在于IL-33/ST2信号可以上调肺癌肿瘤细胞膜GLUT1蛋白水平和肿瘤细胞糖酵解活跃程度，同时促进肺癌细胞的脂质合成代谢，为增强肺癌肿瘤细胞的恶性生长和侵袭迁移能力提供支持；二是IL-33/ST2信号能够促进肺癌肿瘤组织浸润淋巴细胞中M2巨噬细胞的极化以及调节性T细胞的聚集，重塑肿瘤组织免疫微环境导致肺癌肿瘤细胞的免疫逃逸。重要的是阻断IL-33/ST2信号能有效抑制肺癌人源性肿瘤组织在免疫缺陷小鼠体内移植瘤的生长速度，可显著抑制肺癌肿瘤组织的恶性进展。上述研究首次阐明IL-33在肺癌恶性进展中的双功能作用，不仅为深入理解肺癌发生发展提供了新的理论基础，更为临床控制肺癌进展提出了新的治疗策略，具有重要的理论意义和现实意义。