白介素-1受体激活调控淀粉样前体蛋白a剪切酶对阿尔茨海默综合征神经保护作用机制研究

Alzheimer's disease (AD) is a kind of neurodegenerative disease, which affects elder' health and living quality. But till now, there is no satisfying theraputic strategy against AD. It would be an urgent to search for novel molecular theraputic targets. Inteleukin-1 receptor (Il-1R) is considered to be closely related to AD pathogenesis, but it is not clear that whether Il-1R activation during preclinical AD period could delay the disease process. Our preliminary experiments indicated that Il-1R activation during preclinical period could reduce amyloid beta (Ab)? production in AD mice brain tissue; Il-1R activation could up-regulate amyloid precursor protein (APP) a-secretase activity, leading to the increase of a-cleavage product (protective) and the reduction of b-cleavage product (toxic). Conversely, Il-1R knockout down-regulated Ab degrading enzyme activity and cell phagocytic capacity. All these data imply that Il-1R activation in preclinical AD period could slow down AD development via upregualtion of a-secretase activity. In the following project, AD transgenic mice and Il-1R knockout mice, including Il-1R signaling pathway gene knockout mice would be employed to study the regulation of Il-1R during preclinical period of AD and its relationship with a-secretase activity, Ab production and AD pathological development. The aim of the project is to reveal the potential protective effect of Il-1R activation on AD pathogenesis, in order to provide the promising theraputic target for the disease.

阿尔茨海默综合征（AD）是一种神经退行性疾病，严重影响老年人生活质量，但目前针对疾病机理假说设计的治疗方案均未取得明显突破，寻找新的AD治疗靶点刻不容缓。白介素-1受体（Il-1R）激活可能与AD的发生关系密切，但对AD病程发展影响机制不明。申请人预实验结果显示在AD早期激活Il-1R可有效降低脑组织b淀粉样肽（Ab）含量；Il-1R激活可上调淀粉样前体蛋白a剪切酶活性，增加a剪切产物（保护）并减少b剪切产物（有害）；而Il-1R敲除下调Ab降解酶活性及细胞吞噬能力。结果初步提示Il-1R在AD早期的激活可能通过上调a剪切酶活性，减少Ab产量，延缓病程的发展。因此，本研究拟利用AD早发转基因小鼠、Il-1R及下游信号通路各基因敲除小鼠，深入研究AD早期Il-1R及其信号通路和APP a剪切酶活性之间的关系，对Ab产量的影响和对AD病程发展的潜在作用，为寻找新型AD预防治疗靶点提供实验依据。

AD是一种神经退行性疾病，目前对于该疾病最广为接受的发病机制是淀粉样级联假说（Amyloid cascade hypothesis）。淀粉样级联假说的核心是β淀粉样肽（Amyloid β peptide，Aβ），Aβ是其前体淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein，APP）被β和γ剪切酶（β-，γ-secretase）的剪切产物，Aβ的聚合物和沉淀都具有神经毒性；同时APP也可被α剪切酶（α-secretase）剪切，从而削弱Aβ的产量。解聚素金属蛋白酶（A disintegrin and metalloproteinase，ADAM）10和ADAM17具有α-secretase的活性，参与APP的α剪切。Aβ生成的增加还可诱导神经胶质细胞激活和神经炎症，进一步加剧神经损伤。研究表明白介素-1受体（Interleukin-1，IL-1R）不仅参与炎症反应，还可能参与神经细胞APP α剪切的调控，因此本研究对AD发生早期IL-1R激活对AD病程发展的影响进行研究，采用IL-1R敲除（IL-1R KO）小鼠，明确IL-1R在AD发生中扮演的角色，可能的预防作用及潜在分子机制。研究结果显示，IL-1KO可以显著缓解AD小鼠学习记忆能力的损伤；但IL-1RKO并不影响AD小鼠APP各剪切酶的活性和Aβ、sAPPα的生成；IL-1RKO可以继续增强AD小鼠脑内神经胶质细胞的激活，但神经炎症反应则有所减弱。体外细胞模型实验则揭示，IL-1RKO可有效抑制由Aβ诱导的小胶质细胞的激活，细胞表面标志物的表达、吞噬能力和细胞内信号通路活性的提高。另外，ADAM10/17不仅可以在神经细胞中作为APP α-secretase参与APP剪切防止Aβ生成，还参与神经胶质细胞激活、神经炎症发生的一系列事件，IL-1R可能同时参与了神经细胞和胶质细胞ADAM17活性的调控。本研究揭示了IL-1R在AD发生过程中可能的神经保护作用，为AD的防治提供了可能的分子靶点。