基于5-羟色胺通路的抑郁症脑网络异常：药物影像遗传学研究

Major depressive disorder (MDD) is considered to be the most common psychotic disorder, but its etiology is still unclear. Serotonin hypothesis of depression is widely accepted and later marked as the target for antidepressant treatment, but it failed to explain the delay onset of antidepressants. Imaging studies imply the impairment of structral and functional brain networks has a close connection with the unsatisfactoriness of present drug treatment. This project focus on the early diagnosis and treatment outcome prediction. With the cross-field combination of clinical evalutaion, pharmaceutical treatment, molecular genetics and multi-modality functional magnetic resonance imaging, we recruited first-onset MDD patients of high homogeneity and matched controls in Chinese Han population. Based on the longitudinal follow-up at baseline (0 week) and 8 weeks after treatment carefully reviewed with the full evaluation of clinical data (core symptoms and treatment outcome) and altered patterns of brain networks, we will look into the serotonin pathway genes to assess their effect on the systems above. Multivariate statistic analysis will ensure the certain interactions among these different factors and help searching markers for diagnosis and treatment outcome prediction. This research will establish the brain network base for delay onset and add our present knowledge of serotonin hypothesis.

抑郁症是临床常见的严重精神疾病，病因和发病机制不详。5-羟色胺假说是目前被广泛接受的一种抑郁症的病因假说，5-羟色胺也是大多数抗抑郁剂的主要作用靶点，但该假说难以解释抗抑郁剂延迟起效的问题。近来影像学提示抑郁症特征性脑网络损害可能与抗抑郁剂疗效有关。本研究紧扣临床最关心的早期诊断、疗效预测等核心问题，立足于5-羟色胺假说，采用学科交叉方法，综合临床评估、药物治疗、分子遗传学、多模态影像学等研究方法，率先在中国汉族人群中选择高同质性抑郁症患者及相匹配的健康对照组，在基线（0周）和治疗8周末2个时点，动态观察患者临床表型（核心症状、疗效）、脑网络特征变化规律及相互关系，进一步分析5-羟色胺通路基因对二者进行的调控过程。应用多因素统计分析方法，多角度、多层面分析各项指标之间的内在关联，寻找抑郁症早期诊断、疗效预测的影像遗传学标记物，探讨抗抑郁剂延迟起效的脑网络基础，从而完善抑郁症5-羟色胺假说。

本研究紧扣临床最关心的早期诊断、疗效预测等核心问题，立足于 5-羟色胺假说，采用学科交叉方法，综合临床评估、药物治疗、分子遗传学、多模态影像学等研究方法，研究了MDD的早期诊断和疗效预测的影像遗传学标记物。利用多模态脑影像学技术（三维结构成像、弥散张量成像、静息状态功能磁共振成像和动脉自旋标记成像）完成了MDD药物治疗的急性期随访，进行白质整体网络、灰质整体网络以及功能整体网络水平的分析，重点关注MDD以默认网络、杏仁核网络、海马网络等为核心的脑网络模式的改变，在患者之间（药物治疗有效、无效）及正常对照组间分析脑网络的差异。应用遗传关联分析方法，在本研究组收集的高同质性样本中进一步验证了我们前期研究工作结果和文献报道的抗抑郁剂疗效相关的5-HT通路结果。同时分析了5-HT通路上多个基因的相互作用以及“聚合效应”。. 本研究主要取得了以下结果：基于5-HT通路15个基因的17个SNPs纳入分析进一步的与脑血流量特征进行交互作用分析，最终存在基因×疗效交互作用的有11基因的12个SNPs，主要脑区主要集中在额中回、扣带回、枕中回和小脑等区域，符合既往研究中关于上述脑区功能对于情绪调控的证据。我们基于前述存在交互效应的脑区进行网络（包含24个节点）构建,进一步分析了通路上多基因的综合累积效应对脑功能的影响。与正常对照组相比，抑郁症患者（包括对抗抑郁剂有反应的患者及无反应的患者）的标准化最短路径长度显著降低，左侧前扣带皮层的小世界网络属性异常，节点度下降；对抗抑郁剂有反应的患者左侧眶额皮层节点度下降，而右侧眶额皮层节点度增强；与对抗抑郁剂无反应的患者比，对抗抑郁剂有反应的患者右侧背外侧前额皮层节点度下降；右侧背外侧前额皮层节点度属性与基线期汉密顿抑郁量表评分呈显著正相关，而与治疗2周末的量表减分率呈显著负相关，用于区分对抗抑郁剂有反应及无反应的患者具有良好的敏感性及特异度。