Notch信号通路介导姜黄素抗缺血再灌注损伤心肌保护作用机制研究

缺血再灌注（I/R）损伤严重影响缺血性心脏病临床疗效，药物预处理是对抗I/R损伤的重要策略和主要研究方向。姜黄素在对抗心肌I/R损伤方面展现出良好的临床应用前景，有望成为此领域新药。但姜黄素的具体作用靶点和药理机制尚不清楚，成为限制其临床推广的瓶颈。课题组研究发现心肌I/R损伤及修复过程伴有Notch信号通路表达变化，提出Notch信号通路可作为姜黄素药理作用靶点，调控其发挥抗I/R损伤心肌保护作用的假说。为证明此假说，本项目拟通过心肌细胞、离体心脏和在体心脏水平模拟I/R损伤过程，研究姜黄素心肌保护作用与Notch信号通路分子、细胞增殖和凋亡相关分子的表达变化关系，阐明Notch信号通路介导姜黄素发挥抗I/R心肌保护作用的相关分子机制。本项目的实施有助于明确Notch信号通路参与调控心肌保护及抗I/R损伤的机制，并为研发以姜黄素为基础的药物预处理心肌保护方法奠定理论基础。

我们前期研究发现姜黄素具有抗心肌I/RI作用，有望成为此领域新药。本课题在前期研究基础上，进一步明确Notch信号通路是否介导姜黄素抗心肌I/RI的作用并初步阐明其相关信号传导机制。在本项目资助下我们开展了如下研究内容：（1）通过缺血再灌注损伤后Notch信号通路关键分子随时间表达变化特征观察，及其与心肌损伤程度相关性研究，阐明Notch信号通路在缺血再灌注损伤过程发挥重要调控作用。（2）通过姜黄素心肌保护作用与Notch信号通路分子表达的相关性研究，证实姜黄素通过激活Notch信号通路调控其抗I/RI心肌保护作用。（3）通过姜黄素处理心肌保护作用中Notch信号通路调控与细胞增殖/凋亡分子表达、JAK2/STAT3信号通路作用的相关性研究，阐明姜黄素经Notch、JAK2/STAT3信号通路发挥抗缺血再灌注损伤心肌保护作用的相关信号转导机制。主要研究结果：（1）大鼠离体心及心肌细胞模型发现，I/R后Notch通路相关分子NICD和Hes1表达下降，使用Jagged1激活Notch通路发挥抗凋亡减轻心肌I/RI作用，而给予DAPT抑制Notch信号损伤加重。（2）大鼠离体心模型中发现姜黄素可通过激活Notch信号通路抗心肌IR/I损伤，DAPT抑制Notch通路并逆转姜黄素的保护作用。（3）大鼠离体心及心肌细胞模型中发现姜黄素激活Notch通路的同时可激活JAK2/STAT3通路抗线粒体氧化应激减轻心肌I/RI，抑制JAK2/STAT3信号显著加重心肌损伤。研究发现与科研意义：我们通过心肌细胞、离体心脏和在体心脏水平证实Notch1信号通路发挥抗凋亡抗I/RI作用，且姜黄素可激活Notch1、JAK2/STAT3通路发挥抗I/RI心肌保护作用。本项目进一步揭示了心肌I/RI发病机制，提出Notch信号通路参与调控心肌保护及抗I/R损伤的作用，并为研研究发现与科研意义：我们通过心肌细胞、离体心脏和在体心脏水平证实Notch1信号通路发挥抗凋亡抗I/RI作用，且姜黄素可激活Notch1、JAK2/STAT3通路发挥抗I/RI心肌保护作用。本项目进一步揭示了心肌I/RI发病机制，提出Notch信号通路参与调控心肌保护及抗I/R损伤的作用，并为研发以姜黄素为基础的药物预处理心肌保护方法奠定理论和实验基础。共发表研究论文13篇，其中SCI论文7篇，IF>4共5篇。