氮杂环修饰的甲硝唑配合物的设计、合成及抗幽门螺旋杆菌活性研究

Coordination compounds based on biologically active ligands have prospective applications in new drug screening since they have both the characteristics of pharmaceutically active molecules and metal ions, between which, even more importantly, the synergistic effect can overcome the side effects and drug resistance in clinical use. Urease is the important pathogenic factor of Helicobacter pylori. By modifying the traditional urease inhibitor, we can prepare and screening coordination complex. It's a good antibacterial strategy to use the complex as urease inhibitor for inhibition of the Helicobacter pylori. With those in mind, this project focus on the bioactive metal complexes based on metronidazole-nitrogenous heterocycle derivatives as urease inhibitor for inhibition of the Helicobacter pylori. The aim is to analyze the structure-activity relationship of those complexes by biological evaluation and computer-aided molecular docking, to screening highly active precursors of urease inhibitors, which can establishe the experimental and theoretical foundation for the feasibility of coordination compounds acting as urease inhibitors. Based on that, we can explore the potential application of bioactive metal complexes as anti-Helicobacter pylori drugs, opening new research idea in anti-Helicobacter pylori drug design.

以药物分子为配体的配合物兼具药物活性分子和金属离子的特性，两者间的协同效应可以克服药物分子在临床使用时存在的副作用和耐药性等问题，因此药物配合物在新型药物筛选中具有广泛的应用前景。脲酶是幽门螺旋杆菌的重要致病因子，通过对传统的脲酶抑制剂进行修饰，进而制备、筛选药物配合物型脲酶抑制剂作为抑制幽门螺旋杆菌的药物是一种很好的抑菌策略。本课题以抗幽门螺旋杆菌代表药物甲硝唑为母体，设计并合成系列基于氮杂环修饰的甲硝唑衍生物的过渡金属配合物。通过对所合成的配合物进行体外抑制脲酶活性、抗幽门螺旋杆菌活性及计算机模拟对接分析，研究此类脲酶抑制剂的构效关系，为筛选具有高效脲酶抑制活性的先导配合物研究奠定实验和理论基础。本项目的实施，有望将配合物引入抗幽门螺旋杆菌药物的研究，开拓抗幽门螺旋杆菌药物化学的研究思路。

生物功能配合物兼具有机小分子与无机金属离子的特性，并且能发挥两者间的协同效应，因此在新药筛选中具有良好的应用前景。. 本项目的研究内容主要包括两方面。一是探究基于氮杂环修饰的甲硝唑衍生物的生物功能配合物的合成及活性测试。将甲硝唑的羟基修饰为易离去的碘，与巯基修饰的噁二唑或三氮唑中间体进行亲核取代反应，实现了高效合成噁二唑/三氮唑修饰的甲硝唑衍生物。与Cu2+或Ag+在有机溶剂中自组装反应，合成了离散型双核大环配合物。这些配合物表现出了优良的脲酶抑制及抗菌活性。. 第二方面的工作主要涉及第一部分合成的氮杂环中间体与过渡金属离子的自组装反应，包括以下几个方面的工作：合成以吡啶或吡嗪为配位端基的多齿希夫碱配体，通过其与过渡金属离子的自组装反应，得到了一系列具有较好脲酶抑制活性的单核铜化合物、具有较好抗菌活性的银化合物；合成吡啶基、巯基及羧基修饰的噁二唑杂环以及三氮唑杂环，通过其与过渡金属离子的自组装反应，得到了一系列具有较好脲酶抑制活性的镍/铜/钴化合物；合成一系列不同取代基修饰的苯基喹啉羧酸衍生物，与过渡金属离子的醋酸盐反应制备并表征了钴，锰，镉，锌等六种双核金属配合物，它们均表现出优良的抗菌活性。. 对于上述合成的生物功能配合物，我们利用分子对接软件AUTO DOCK、DISCOVERY STUDIO模拟了其与脲酶活性中心的相互作用。通过酶动力学测试初步揭示了其脲酶抑制机理。通过荧光猝灭法测试了配合物与人血清白蛋白和牛血清白蛋白间的相互作用，对其体内的药代动力学进行了初步探究。