卵巢癌新抑癌基因SPINK13靶向uPA调控卵巢癌侵袭转移的机制研究

ovarian cancer（OC) tends to peritoneal disseminate, with the poor effect of sugery and chemotherapy，which is the most lethal one in all gynecologic malignant tumors. However, the mechanism involved in the metastasis of OC remained unclearly. In previous studies, we found that the low expression of new anti-oncogenetumor suppressor serine peptidase inhibitor 13（SPINK13) was correlated with the poor prognosis of patients diagnosed with OC. Over-expression of SPINK13 inhibited the growth of ovarian cancer cells growth and induced cell apoptosis in vitro, down-regulation of SPINK13 could up-regulated the expression of uPA and MMP9 and induced OC cells epithelial-mesenchymal transition(EMT). Our results indicated that SPINK13 probably control the invasion and metastasis of ovarian cancer by.suppressing OC cells EMT through inhibiting uPA. In this project, we are going to systematically investigate the role of SPINK13 in the invasion and metastasis of OC in vivo and vitro, uncover the mechanism how SPINK13 regulate OC cells EMT. Furthermore, we will evaluate the tumor suppression effect of SPINK13 using a variety of molecular oncological techiques. In conclusion, our research.will investigate the function of SPINK13 in the malignant metastasis of OC and the underlying mechanism, and provide potential biomarkers and targets for OC treatment.

卵巢癌易发生腹腔转移，手术及化疗疗效不佳，患者预后极差，但目前研究对其机制仍未阐明。本课题组前期通过网络数据库和生物信息学方法筛选出SPINK13基因，在卵巢癌组织中表达显著下调的SPINK13低表达与患者不良预后相关；体外过表达SPINK13能抑制卵巢癌细胞生长、侵袭和转移，干扰SPINK13则显著上调uPA表达，并且与EMT有一定相关性，据此我们提出假设：SPINK13可能通过靶向uPA并抑制EMT从而抑制卵巢癌侵袭转移。本课题组拟综合采用多种分子肿瘤学研究技术，对SPINK13在EMT和卵巢癌侵袭转移中的作用、分子机制及临床意义进行深入解析，以验证我们的科研设想。本研究不仅有利于丰富卵巢癌转移的基础理论，且对于推动以SPINK13为靶点的卵巢癌分子靶向治疗也极具潜在应用价值。

卵巢癌恶性程度高，且易发生转移，转移后手术及化疗疗效不佳，预后极差。针对上述现状，本课题组在国自然青年项目的资助下，开展了卵巢癌新抑癌基因SPINK13靶向uPA调控卵巢癌侵袭转移的机制研究。按原计划书内容，首先成功筛选出一个新型卵巢癌抑癌基因SPINK13，然后证实在卵巢癌组织中SPINK13低表达与患者预后不良相关；接下来本项目基本明确了SPINK13 调控 uPA 通路抑制卵巢癌侵袭转移的分子机制，并通过动物实验初步证实SPINK13 对卵巢癌增殖和转移的影响，评价靶向干预SPINK13的治疗意义，发现过表达SPINK13能抑制卵巢癌细胞生长、侵袭和转移，证实SPINK13的表达水平与卵巢癌患者预后有显著的正相关性，可能具有重要的临床应用价值。为进一步研究SPINK13 基因的其他作用及机制，在项目执行过程中，课题组进行了原计划虽没有列入但与本课题相关的后续研究。我们成功构建了SPINK13基因敲除小鼠，通过对SPINK13 基因敲除小鼠卵巢组织高通量测序发现其mRNA表达谱与正常野生小鼠相比有明显的差异谱，进一步验证了SPINK13的基因功能。同时，借助本基金支持，对SPINK13 基因敲除小鼠卵巢的生殖、内分泌功能开展研究，以及相关药物的卵巢损伤防护的研究等。.本项目严格按原计划进行，无显著调整和变动。但因为科研探索的不确定性、疫情的影响，以及经费有限等因素，使得本项目部分工作遇到了一定的困难，本项目仍有部分后续工作仍在进行中。标注受本项目资助(No. 81702543)，已经见刊论文2篇，其中一篇SCI论文影响因子2.283，同时有2篇英文、1篇中文文章在投。该项目执行过程中，项目负责人蔡圣芸成功晋升为副教授;成员蒋俊锋博士后出站，成员郝璠成功晋升主治医师，成员张沛获得博士学位，成员刘资奇获得硕士学位。项目负责人蔡圣芸参加了1次国内学术会议交流，参编了两部科普书籍，进行了2次卵巢癌诊断和治疗网络宣讲。我们相信，对于新型卵巢癌抑癌基因SPINK13的功能研究将有助于揭示卵巢癌转移发展的分子机理，继续加强该方面工作，可能为卵巢癌诊断及治疗提供潜在靶点可能为卵巢癌诊断及治疗提供潜在靶点。