p38调控CARD9(S12N)杂合子等位基因表达不平衡导致ABPA发生的机制研究

Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) is an allergic inflammatory disorder of Type II immune response caused by Aspergillus fumigatus (Af) infection, pathogenesis of which is still unclear. Our previous results proved that when stimulated with Af, macrophages of homozygous CARD9(S12N) mutantion produce IL-5, induce Type Ⅱ immune response mediated by TH2 and development of ABPA（Nat Immunol, 2018）. In this project, we preliminary found that heterozygous CARD9(S12N) mutation predisposes host to ABPA development as well. In heterozygous macrophages, degradation of CARD9(WT) mRNA and inhibition of CARD9(S12N) mRNA decay results in allelic expression imbalance (AEI)of CARD9. And p38 specifically promotes degradation of CARD9(WT) mRNA. Aiming to provide new diagnosis and treatment strategies of ABPA, we plan to verify that heterozygous macrophages induce Type Ⅱ immune response and that p38 regulate AEI development in macrophage, and to reveal mechanisms of the regulation.

变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA）是一种烟曲霉感染后引发Ⅱ型免疫应答的疾病。发病机制未被完全揭示。本课题组已阐明，曲霉刺激CARD9(S12N) 纯合突变的巨噬细胞能引起TH2介导的Ⅱ型免疫应答，诱发ABPA（Nat Immunol, 2018）。申请人前期发现，CARD9(S12N)杂合突变宿主易患ABPA，且杂合巨噬细胞发生等位基因表达不平衡：CARD9(WT) mRNA发生降解，而CARD9(S12N) mRNA降解被抑制。同时p38特异地正调CARD9(WT) mRNA降解过程。为鉴定p38调控等位基因表达不平衡，进而介导杂合巨噬细胞引发Ⅱ型免疫应答的机制，本项目拟确定杂合巨噬细胞能引发Ⅱ型免疫应答，鉴定p38调控等位基因表达不平衡的发生并阐明调控机制，以期为杂合人群ABPA的诊断和治疗提供新策略。

真菌感染严重威胁人类健康，临床上常见的主要病原真菌包括曲霉，念珠菌和隐球菌。因此，揭示宿主细胞应答真菌感染的免疫机制具有重要意义。作为丝裂原活化蛋白激酶家族的重要成员，p38激酶被报道在抗细菌和病毒感染时发挥重要作用，但其在应答真菌感染过程中的功能尚不清楚。因此，本项目以宿主细胞重要蛋白p38激酶为入手点，分别研究了p38激酶在烟曲霉，白念珠菌和新生隐球菌感染时的功能，揭示了在烟曲霉感染时，p38激酶调控巨噬细胞CARD9 mRNA发生的降解，进而促进CARD9(S12N)杂合突变病人等位基因表达不平衡，易发生变应性支气管肺曲霉病的原因；同时，本研究还发现了p38激酶在白念珠菌刺激巨噬细胞时，能够维持促炎细胞因子mRNA 的稳定性，抑制PP2a的活性能够增强p38激酶的磷酸化，进而帮助宿主抵抗白念珠菌的感染；最后，本研究鉴定了甲状腺癌治疗药物凡德他尼能够靶向宿主骨髓来源抑制细胞的p38激酶，解除抑制性细胞阻断T细胞免疫，发挥治疗隐球菌肺部感染的作用。综上，本研究全面研究了p38激酶在多种病原真菌感染时的功能，加深了对宿主应答真菌感染的免疫机制的认识，也为后续以p38激酶为靶点的治疗真菌感染的方案提供了新的思路。