四肽Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro(AcSDKP)在脑胶质瘤发生、转移和血管新生中的表达规律和作用机制

我们发现存在于骨髓和血液中的四肽Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro(AcSDKP)能够诱导内皮细胞形态和迁移能力的变化，从而促进新血管生成。另一方面,研究发现多种癌症病人血液中AcSDKP的浓度均显著高于健康个体.故申请者推测AcSDKP可能会通过刺激肿瘤新血管生成而参与肿瘤的生长和迁移。脑胶质瘤是具有代表性的在病理进程中产生丰富血管的恶性肿瘤,因此本项目选用成熟的人脑胶质癌移植瘤鸡胚模型，利用多种生物学手段,从分子和细胞水平上检测AcSDKP在人脑胶质瘤中的表达与分布规律，深入研究AcSDKP在癌细胞和血管内皮细胞中所诱导的信号通路，分析与阐明AcSDKP和肿瘤血管生成、侵袭性生长等恶性生物学行为之间的关系，最终揭示AcSDKP对肿瘤细胞和新生肿瘤血管生成调控的分子机制，从而为治疗富含血管的恶性脑胶质瘤提供新的理论基础，并为新药的开发提供潜在的作用靶点。

天然AcSDKP是由脯氨酰寡肽酶POP从人体胸腺素Tβ4的N端水解产生的。我们的前期结果显示AcSDKP在多种恶性血液病和实体肿瘤组织中高度表达，因此我们首先检测了AcSDKP在不同肿瘤细胞中的表达情况，结果显示在脑胶质瘤细胞U87-MG中AcSDKP的浓度很高，POP的抑制剂S17092（POPi）的使用不但可以明显抑制四肽细胞内源含量，而且抑制U87-MG细胞增殖。此时外源加入AcSDKP明显减弱POPi所引起的细胞增殖抑制，这种增殖恢复效应与PI3K/AKT信号通路密切相关。而且四肽对AKT磷酸化的激活受PI3K的催化亚基p110α调控，而不是p110β。此外，我们还意外地发现AcSDKP可以调控mTOR/Sirt1信号途径。以上表明，我们首次发现的AcSDKP调控的PI3K/AKT和mTOR/Sirt1的信号途径为治疗人类脑胶质瘤提供了一个新的思路，而AcSDKP也有望成为一个新的治疗靶点。