雌激素相关受体α通过调节氧化应激水平对牙周膜干细胞成骨分化的调控作用

Periodontal ligament stem cells (PDLSCs) play an important role in periodontal tissue remodeling and regeneration. However, in the environment of periodontitis, the capacity of osteogenic differentiation of PDLSCs is compromised, which is likely to be caused by abnormal levels of oxidative stress. In the process of oxidative stress, the reactive oxygen species are mainly produced in mitochondria, while one of nuclear receptor superfamily members, estrogen-related receptor α (ERRα), plays a key role in controlling mitochondrial biogenesis and energy metabolism, and thus associated with the oxidative stress-related diseases. In the previous study, we have confirmed the positive regulation of ERRα on osteogenic differentiation of PDLSCs, but its mechanism has not been fully elucidated. In this study, we focus on the roles which ERRα plays on mitochondrial function to investigate how ERRα regulates the osteogenic capacity of PDLSCs through mitochondrial response to oxidative stress, thereby affecting the periodontal regeneration in periodontitis, and further to verify the mechanisms in vivo. This study is designed to complement the pathogenesis of periodontitis and provide new ideas for periodontal tissue regeneration based on PDLSCs.

牙周膜干细胞（PDLSCs）在牙周组织再生过程中发挥重要作用。然而，在牙周炎条件下，PDLSCs的成骨分化能力降低，这种损害作用可能是炎症状态下异常的氧化应激所致。氧化应激中产生活性氧簇的主要场所是细胞线粒体，而核受体超家族成员之一的雌激素相关受体α（ERRα）在线粒体生物合成和能量代谢中发挥关键作用，从而与氧化应激性疾病密切相关。前期研究中，我们证实了ERRα对PDLSCs成骨分化的正向调控作用，然而其机制尚未充分阐明。本课题中，我们以ERRα对细胞线粒体的调控功能为切入点，体外探讨ERRα如何介导线粒体的氧化应激应答，调控PDLSCs的成骨分化作用，从而影响炎症状态下牙周组织的再生修复能力，并进行体内验证。该研究旨在从氧化应激的角度补充完善牙周炎的发病机制，并为基于PDLSCs的牙周组织再生提供新的理论依据。

牙周膜干细胞（PDLSCs）在牙周组织再生过程中发挥重要作用。然而，在牙周炎条件下，PDLSCs的成骨分化能力降低，这种损害作用可能是炎症状态下异常的氧化应激所致。氧化应激中产生活性氧簇的主要场所是细胞线粒体，而核受体超家族成员之一的雌激素相关受体α（ERRα）在线粒体生物合成和能量代谢中发挥关键作用，从而与氧化应激性疾病密切相关。本项目中，我们的研究结果表明，牙周炎症微环境增强了PDLSCs的氧化应激，促进了线粒体ROS水平的升高，影响了ERRα等线粒体发生相关基因的表达与细胞抗氧化系统，这可能是PDLSCs成骨分化能力降低的原因之一；通过基因干扰和过表达实验发现，ERRα/PGC-1α对 PDLSCs 的成骨分化具有正向调节作用，可以逆转炎症微环境带来的细胞ROS水平升高与成骨分化能力降低；通过检测Wnt通路关键分子β-catenin和FoxO通路关键分子FoxO3a在不同氧化应激条件下的细胞分布与表达，发现炎症微环境下ROS对PDLSCs成骨分化的调控作用和Wnt/FoxO通路有关。下一步研究需要进一步发现ERRα在该通路中发挥的作用和进行体内验证。本课题中，我们以ERRα对细胞线粒体的调控功能为切入点，从氧化应激的角度补充完善牙周炎的发病机制，探讨了ERRα如何介导线粒体的氧化应激应答，调控PDLSCs的成骨分化作用，并为基于PDLSCs的牙周组织再生提供新的理论依据。