LIM同源结构域转录因子Isl1在自主神经系统发育中的作用

自主神经支配在调节血压和心脏功能中起重要作用。自主神经支配异常将导致心律失常、心脏衰竭以及心源性猝死。转录因子Isl1在自主神经元及其前体细胞中表达。然而，Isl1在自主神经系统发育中的作用仍不清楚。我们建立了一系列Isl1的小鼠模型，初步研究发现，Isl1变异体交感神经节及心脏神经节显著缩小或丢失，并伴有交感神经支配异常。我们推测，Isl1在自主神经元的增殖、分化、存活和神经支配中起重要作用。为验证此假设，我们拟开展以下研究：明确Isl1在自主神经及心脏神经元的增殖、分化、存活、基因表达和神经支配中的作用。结合对凋亡缺陷的Isl1变异小鼠分析，区分Isl1在细胞增殖、凋亡中的作用和Isl1在基因表达和靶神经支配中的作用。利用可诱导的Isl1小鼠模型，进一步探索不同发育期、成年期Isl1在自主神经系统中的作用。本研究将加深我们对心律失常、猝死、血压和心脏功能调控的分子机制的理解。

转录因子Isl1在交感神经元中表达，但其作用不明。前期研究发现在交感神经系统敲除Isl1导致交感神经元丢失。本项目建立了神经嵴细胞特异性Isl1敲除和Isl1低表达的小鼠模型。通过详细的表型分析和RNA-seq等分析，发现Isl1在交感神经系统和肾上腺嗜铬细胞的增殖、存活、分化和神经支配中起重要作用。在交感神经母细胞和未成熟交感神经元中，Isl1直接或间接调控了的增殖基因和交感神经元分化基因的表达。在交感神经元的分化成熟中，Isl1维持交感分化基因的表达，同时抑制副交感神经元基因的表达。本研究对交感神经元的分化成熟机制提供了新的见解。