抑郁障碍近日节律系统钟基因、输出通路肽和激素的节律性表达特征

本项目将采用时间生物学方法和技术，研究抑郁发作时近日节律变化特征，首先利用慢性不可预测轻度应激抑郁模型动物，并采用抗抑郁剂艾司西酞普兰腹腔注射干预，对不同脑细胞核团和外周血白细胞钟基因及血浆近日节律输出通路肽和相关激素的近日节律进行研究，在确认外周血白细胞钟基因表达变化可以反映中枢神经系统钟基因表达变化后，进一步推及至首发重性抑郁发作患者外周血白细胞钟基因、血浆近日节律输出通路肽和相关激素近日节律进行研究。期望：第一揭示抑郁发作过程中近日节律的变化特征；第二在动物模型上揭示抑郁发作时钟基因节律性表达变化的重要脑区；第三揭示抑郁发作时关键的钟基因。为下一步针对脑区深入研究抑郁障碍的时间生物学机制和针对关键钟基因进行相应干预奠定科学基础。预期结果将会丰富抑郁障碍病因及其发病机制理论，为抑郁障碍开辟针对性治疗新方法（尤其是节律调节新药开发）提供科学依据。

抑郁障碍是全世界范围内普遍关注的公共卫生问题。在过去的三十年间，大量临床证据表明抑郁患者存在近日节律的紊乱。.主要研究内容：1.首发抑郁症患者外周血白细胞钟基因、输出通路肽和激素的节律性表达特征；2. 慢性不可预见性轻度应激抑郁症动物外周节律系统的表达特征；3. 建立了短光照周期加亚慢性不可预见性应激抑郁模型；4. NR2B受体参与快速抗抑郁机制的研究。.重要结果及关键数据：1. 首发抑郁患者表现出hPERIOD1, hPERIOD2, hCRY1, BMAL1, hNPAS2, 和 hGSK-3beta 基因表达，以及褪黑素、血管活性肠肽、皮质醇、ACTH、胰岛素样生长因子-1和生长激素的昼夜节律紊乱。抗抑郁药艾司西酞普兰治疗8周后，部分紊乱的近日节律钟基因恢复至健康对照，而hPER1，hCRY1的节律紊乱持续存在， hNAPS2的位相反转持续存在。输出通路肽和激素虽有部分恢复，多数未恢复至健康对照。。.2.慢性不可预见性轻度应激动物模型的结果显示：血浆皮质酮的相位与对照组完全相反；褪黑素的24 小时节律完全丧失且表达量显著低于对照组；血管活性肠肽虽仍存在24 小时节律，但振幅明显低于对照组，峰值相位也延迟6 个小时，表达量显著高于对照组；HPT轴功能降低，24小时昼夜节律异常。.3.短光照周期加亚慢性不可预见性应激抑郁模型，结果发现三周短光照环境加上亚慢性应激即可导致青少年期大鼠出现快感缺失，并伴有皮质酮昼夜节律紊乱，NPY峰值位相延迟，褪黑素位相颠倒。.4. NR2B受体拮抗剂艾芬地尔可以快速逆转慢性不可预见性轻度应激所致大鼠的抑郁样行为，同时伴有突触蛋白的改变，这种作用是NR2B受体拮抗剂通过降低DAPK1磷酸化实现的。同时我们还证明了NR2B受体拮抗剂不具有成瘾潜力。.科学意义： 1.近日节律系统紊乱是抑郁症发病的重要机制之一，在抗抑郁剂治疗抑郁症状消失后仍持续存在，是抑郁症容易复发及需要长期维持治疗的生物学基础。.2. 短光照导致动物对应激的易感性增加，揭示了冬季易患抑郁的生物学机制。.3. 揭示了快速抗抑郁的分子生物学机制：通过降低DAPK1磷酸化而降低NMDA受体的2B亚基活性，进而促进突触蛋白合成。选择性2B受体拮抗剂是潜在的快速抗抑郁剂。