绞股蓝皂苷元重塑肠道菌群及代谢综合征改善作用研究

Gynostemma, a traditional Chinese medicine, has hypoglycemic and lipid-lowering effect, yet the mechanism is still unclear. Besides, the lack of quality control standard of Gypenosides to a large extent limits its usage as a regulator of glucose and lipid metabolism in clinical applications. Based on previous study, we found that G.yixingense was metabolized in vivo into the active metabolite sapogenin (GP2). GP2 is rarely absorbed into the blood through oral administration, and improve glucose and lipid metabolism disorder by remodeling the gut microbiota in obese mice. In this proposal, we plan to study in the detail mechanisms of GP2 in remodeling gut microbiota and improving glucose and lipid metabolism disorders by means of in vitro culture and flora-dependent study. We are going to see if GP2 works as a potential material to regulate the balance of energy metabolism. Hopefully, with these studies, we would be able to understand the mechanism of Gypenosides (sapogenin) in improving metabolic syndrome and to provide a theoretical basis for the clinical application of Gynostemma as well as the establishment of quality control standards.

绞股蓝作为药食同源的中药具有降糖、降脂保健的作用，但是关于绞股蓝药理学活性具体机制研究仍然非常匮乏、也缺乏绞股蓝皂苷的质控标准，这在很大程度上限制了绞股蓝（皂苷）作为糖脂代谢调节药物在临床上的应用。通过前期研究发现201甜味绞股蓝皂苷在体内被代谢成活性产物皂苷元（GP2），GP2口服给药极少吸收入血，通过重塑肠道菌群，促进肠道L细胞GLP-1表达和分泌，改善肥胖小鼠糖脂代谢紊乱。本申请项目将在已有的研究基础上，通过体外菌群培养、菌群依赖性研究等手段，阐明GP2重塑肠道菌群平衡的调节模式及改善糖脂代谢紊乱的具体机制；论证皂苷元作为绞股蓝皂苷在体内的活性代谢产物，是否是绞股蓝总皂苷发挥能量代谢平衡调节的物质基础。基于以上研究，以期阐明绞股蓝皂苷（苷元）改善代谢综合征的作用机制，并为绞股蓝的临床应用、质控标准建立等提供理论依据。

绞股蓝作为药食同源的中药具有降糖、降脂保健的作用，但是关于绞股蓝药理学活性具体 机制研究仍然非常匮乏、也缺乏绞股蓝皂苷的质控标准，这在很大程度上限制了绞股蓝（皂苷）作为糖脂代谢调节药物在临床上的应用。通过前期研究发现201甜味绞股蓝皂苷在体内被代谢成活性产物皂苷元（GP2），GP2口服给药极少吸收入血，通过重塑肠道菌群，改善肥胖小鼠糖脂代谢紊乱。本项目在前期已有的研究基础上，基于多组学手段，借助多种代谢综合征模型小鼠，阐明GP2重塑肠道菌群平衡的调节模式及改善糖脂代谢紊乱的具体机制。研究发现：1）绞股蓝皂苷及体内活性代谢物皂苷元可显著提高肥胖小鼠胰岛素敏感性、减少肝脏脂质累积；2）结合肠道菌群16s多样性分析及胆汁酸谱图鉴定研究，发现绞股蓝皂苷通过下调肥胖小鼠肠道菌群梭菌属的丰度，抑制胆汁酸盐TβMCA水解；3）TβMCA作为FXR的天然拮抗剂上调肠道L细胞GLP-1前体基因表达并促进糖刺激的GLP-1分泌进而发挥改善代谢综合征的药理学作用；4）利用基因敲除小鼠研究手段，确定GP2改善代谢综合征的药理学作用依赖于肠道细胞FXR的转录活性。基于以上研究，我们初步阐明绞股蓝皂苷（苷元）改善代谢综合征的作用机制，并为绞股蓝的临床应用、质控标准建立等提供理论依据。此外，我们还尝试利用生物全合成的方法来进行绞股蓝皂苷的生物全合成，为绞股蓝皂苷的来源提供更新的思路。