基于蛋白质机器动力学的相互作用网络研究：构建、分析与应用

Protein-protein interactions play a crucial role in all life activities, and thus their study is of outstanding interest in the post genome era, which is closely related to disease diagnosis and drug design. The functional dynamics of signal transduction in protein-protein interaction networks depends not only on the network topology, but also on the dynamic properties of connecting protein machines. Current protein-protein interactions lack the structural and dynamic information of proteins, and their precision portrays meet great difficulties and challenges. The overarching goal of this project is integrating protein dynamics into the construction and analysis of protein structure networks and protein-protein interaction networks. The main contents are as follows: constructing of protein structure networks based on elastic network model, and predict hot spots, interfacial mutations, allosteric sites, and communication paths by network topological analysis; integrating dynamic properties into structural protein interaction networks to construct protein-protein interaction networks based on protein machine dynamics, and then perform network topological analysis and dynamic analysis of individual protein to predict key proteins and functional modules; investigating the further applications of these new network models, including the understanding of molecular mechanisms of complex disease and help the drug design by targeting allosteric sites and protein-protein interactions.

蛋白质相互作用在一切生命活动中起着关键性的作用，其研究已成为后基因组时代的热点，且与疾病诊治和药物设计息息相关。蛋白质相互作用网络中信号转导的功能动力学不仅取决于网络拓扑结构，还取决于参与作用的蛋白质机器自身的动力学性质。目前蛋白质相互作用的研究缺乏蛋白质的结构和动力学信息，对其精准刻画一直面临极大的困难与挑战。本项目拟将蛋白质机器动力学性质整合到蛋白质结构网络和蛋白质相互作用网络的构建和分析中。研究包括：基于弹性网络模型计算构建蛋白质结构网络，进行网络拓扑分析预测蛋白质的界面‘热点’残基、突变位点、别构位点与通信路径；整合动力学性质和结构蛋白质相互作用网络，构建基于蛋白质机器动力学的蛋白质相互作用网络，并进行网络拓扑分析和单个蛋白质动力学分析预测关键蛋白质和功能模块；进一步研究新构建网络的应用，从而在分子水平上理解复杂疾病发生机制、指导别构药物设计和蛋白质相互作用靶向药物设计。

蛋白质机器是生命活动的主要执行者。对蛋白质机器复杂结构、功能、相互作用关系和动态变化规律的深入认识，是揭示生命现象本质的主要手段。随着“人类基因组计划”的完成，标志着生命科学的研究正式步入了新纪元，使得蛋白质的研究步入到崭新的蛋白质组学时代，其主要任务已不仅仅是揭示蛋白质的结构与功能之间的关系，更重要的是在更高层次上研究蛋白质之间的相互作用、结合机制以及它们所调控的生物功能。. 本项目主要围绕疾病相关的蛋白质结构和相互作用，将蛋白质机器的动力学引入到构建蛋白质结构网络和蛋白-蛋白相互作用网络中，为在结构水平上理解蛋白-蛋白相互作用探索新的方法。基于弹性网络模型，本项目建立了研究蛋白质结构和相互作用的新计算框架。首先，在结构水平上，通过GNM和ANM 计算构建蛋白质结构网络用于高通量蛋白质结构动力学的定量化。其次，在组学水平上，将由蛋白网络动力学预测得到结构动力学性质映射到结构蛋白相互作用网络上。最后，在应用方面，探索两种新的网络模型在理解疾病分子机制和药物设计中的潜在应用。. 本项目达到了预期目标，完成了包含有弹性网络模型动力学性质的蛋白质结构网络 (g-PSN 和a-PSN) 和结构动力学蛋白质相互作用网络 (sdPPI) 的构建和分析。基于sdPPI，进一步开发了三类算法，分别是RNs、ne-PCA、PS-V2N用于药物蛋白靶标和靶标模块的发现。所以本项目建立一个新的计算框架，最终实现蛋白质的动力学研究从结构水平到组学水平的转变，同时希望为药物发现和疾病治疗提供一种新的研究范式。