动脉粥样硬化中中性粒细胞促进单核细胞募集的力学-生物学耦合机制

The recruitment of monocytes into the aterial wall plays decisive roles in the initiation and progression of atherosclerosis. Recent studies suggest continuous recruitment of neutrophils at various stages of atherosclerosis, but the manner in which neutrophils regulate monocytes recruitment in atherosclerotic lesions is largely unkown..Here, using a multidisciplinary approach based on biochemical, biomechanical, biomaterial and living cell imaging methods, we explore the role and the underlying mechano-biological mechanisms of neutrophils regulating monocytes recruitment in atherosclerosis. We hypothesize that the local tissue environment is remodeled following with the movement of neutrophils, which leave trails to induce and regulate the recruitment of monocytes. The study has significance for understanding the occurrence and development of atherosclerosis, and holds potential to intervene for prevention or attenuation of cardiovascular disease progress.

单核细胞募集到动脉血管壁对于动脉粥样硬化病变的产生和发展起到决定性作用。尽管最近的研究显示中性粒在动脉粥样硬化发展的各个阶段有连续的募集，但是中性粒细胞促进单核细胞募集的分子机制及生理力学环境调控规律仍然未知。本项目拟在传统的生化研究方法的基础上，采用先进的生物力学、生物材料和活细胞成像相结合的技术方法，以中性粒细胞-单核细胞相互作用为生物学体系，以中性粒细胞的拖尾结构形成为切入点，针对动脉粥样硬化中单核细胞的募集，研究中性粒细胞通过重塑局部组织环境促进单核细胞募集的力学-生物学耦合机制。重点关注生理力学因素（流体剪切、基底硬度）通过调控中性粒细胞运动行为（主要是拖尾结构形成）从而促进单核细胞募集的关键分子和信号调控网络。项目将对深入了解心血管活动和疾病发生（特别是动脉粥样硬化）的本质，寻找到动脉粥样硬化中导致单核细胞募集的药物靶标具有重要的科学意义和潜在的应用前景。

单核细胞募集到动脉血管壁对于动脉粥样硬化病变的产生和进展起到决定性作用。尽管最近的研究提示中性粒在动脉粥样硬化发展的各个阶段有连续的募集，但是中性粒细胞促进单核细胞募集的分子机制及其生理力学环境调控规律仍然未知。本项目拟在传统的生化研究方法的基础上，采用先进的生物力学、生物材料和活细胞成像相结合的技术方法，以中性粒细胞-单核细胞相互作用为生物学体系，以中性粒细胞的拖尾结构形成为切入点，针对动脉粥样硬化中单核细胞的募集，研究中性粒细胞通过重塑局部组织环境促进单核细胞募集的力学-生物学耦合机制。重点关注环境力学因素（流体剪切、基底硬度）通过调控中性粒细胞运动行为（主要是拖尾结构形成）从而促进单核细胞募集的关键分子和信号调控网络。.我们发现，中性粒细胞拖尾就诶够的形成依赖于beta2整合素的两个亚型CD11a和CD11b在细胞上的极化分布，这增强了细胞尾部与基质ICAM-1之间的黏附，从而导致细胞迁移过程中尾部回缩时富含整合素的膜结构从细胞尾部撕裂下来。中性粒细胞拖尾结构的形成与CD18导致的细胞黏附动力学正相关，而且这个过程在中性粒细胞与基底通过抗体2D交联时会被增强，并随着流体剪切和基底硬度的增加而增加，表现出典型的力-生物学耦合特征。这些在中性粒细胞迁移过程中释放的膜结构会增强后续免疫细胞（单核和树突状细胞）的募集。.本项目对深入了解心血管活动和疾病发生（特别是动脉粥样硬化）的本质，寻找到动脉粥样硬化中导致单核细胞募集的药物靶标具有重要的科学意义和潜在的应用前景。