DNA甲基化异常的分析与预测研究

DNA甲基化的许多关键问题有待突破，有关DNA甲基化的研究已成为前沿研究的热点。近来高通量检测技术产生了大量的DNA甲基化数据，对数据的分析与挖掘提出了巨大的需求。本项目将以DNA甲基化数据的分析与挖掘为核心，探讨DNA甲基化异常区域的随机性、疾病相关的甲基化异常基因的预测、DNA甲基化的疾病公共模式的挖掘三个新问题，研究DNA甲基化异常区域的随机性的定量分析模型与方法；研究甲基化异常基因的模式特征的识别方法，挖掘基因的甲基化异常与表达变化的关系，构建甲基化异常基因的预测方法；研究DNA甲基化的疾病公共模式的挖掘理论与挖掘方法。本项目的研究将有助于探索DNA甲基化机制并为疾病的诊断和治疗提供线索；所提出的理论与方法将为生物数据分析研究提供新的思路和借鉴。

关DNA甲基化的研究已成为前沿研究的热点.作为重要的表观遗传修饰DNA甲基化对基因表达发挥重要的调控功能.本项目围绕DNA甲基化和基因表达开展工作.把集成分析来自相同问题的不同数据来识别表达不稳定基因这一问题形式化为一个非线性整数规划问题,提出三个启发式的算法来求解这一优化问题;进一步地设计了一个统计量来度量基因的不稳定表达的程度;实验的结果显示所提出的方法是有效的.现有的基因选择方法没有综合考虑样本不平衡和基因间的相互作用.考虑了样本不平衡和基因间的相互作用,借鉴聚类的验证技术提出了基因选择的0-1规划模型;进一步地根据0-1规划模型的特点,给出基于贪心思想的启发式算法;在三个真实的基因表达数据上对提出的方法进行测试并与两个对照的方法比较,结果表明所提出模型和算法是有效的且稳健的.交叉验证是估计预测误差的重要技术,然而交叉验证的重复次数往往由经验值给定.因为数据不同、随机分割分数、具体的分类器都会影响误差的估计,这种经验地设定重复次数的方法是不可靠的.根据随机抽样的近似置信区间估计理论,出两个确定交叉验证的次数的方法;和传统的经验给定重复次数的值不同,我们的方法会随着数据、分割份数、分类方法的变化自动调整,适应性更强.提取特征是DNA甲基化状态预测中的一个关键步骤，然而不同的方法所使用的特征并不相同，特征量化的具体过程计算繁琐.集成文献中的重要特征，本项目设计并实现了DNA序列的特征提取软件工具.该软件封装了特征的计算过程,可以方便地批量计算目标序列的相关特征,为后续的数据分析和挖掘提供便利.目前预测和分析DNA甲基化的研究所用的特征存在差异,缺少统一比较和评价;对非CpG岛序列缺少分析.为了统一比较和评价, 本项目集成DNA甲基化的主要特征对CpG岛和非CpG岛序列进行分析,并利用特征选择技术识别紧凑的特征子集.结果表明序列模式和组蛋白修饰都是关联DNA序列甲基化的重要特征，两者共同参与维持序列的甲基化模式;H3K4me3同时是CpG岛序列和非CpG岛序列最重要的组蛋白特征,具有最高的识别频率. 本项目识别的DNA甲基化重要特征在生物学上具有重要功能,可以作为线索来研究 DNA 甲基化、组蛋白修饰和基因调控间的关系.