hCG调控HOXA10提高子宫内膜容受性的机制及临床转化研究

Recurrent implantation failure (RIF) is a common problem in assisted reproductive technology, which lacks effective treatment. Inadequate endometrial receptivity is responsible for approximately two-thirds of implantation failures. Our preliminary study found that an elevated level of serum hCG at 12h after trigger was associated with a higher implantation rate, and hCG can promote the expression of HOXA10 in hESCs, so hCG increases endometrial receptivity. This study will use pathologic, cellular, and molecular biologic technologies, using in vivo and in vitro models, in order to explore the mechanism of hCG modulates HOXA10: 1) In the genetic transcription level, hCG can decrease HOXA10 promoter methylation by inhibiting Dmnt1; 2) In the protein modification level, hCG can phosphorylate the HOXA10 protein by activating MST1. This study will further investigate the effectiveness of intrauterine injection of hCG in treatment of RIF whose p-HOXA10 decreased in endometrium by a prospective randomized study, which can provide new insight into therapeutics strategy for RIF.

反复种植失败是辅助生育技术中较为棘手的问题，目前仍缺乏有效的治疗措施。研究发现子宫内膜容受性不足是导致优质胚胎种植失败的主要因素。我们前期研究显示：胚胎移植前外周血中hCG浓度与胚胎种植率呈正相关，hCG刺激子宫内膜间质细胞后子宫内膜容受性关键分子HOXA10的表达量显著增加，提示hCG具有提高子宫内膜容受性促进胚胎种植的作用。本项目将采用病理、细胞及分子生物学技术，从整体到细胞水平，探讨hCG调控HOXA10提高子宫内膜容受性的分子机制：1）在基因转录水平，hCG通过抑制Dmnt1降低HOXA10启动子区域的甲基化程度，从而使得HOXA10的表达量增加；2）在蛋白修饰水平，hCG又通过激活丝苏氨酸激酶，促进HOXA10的磷酸化修饰，增强其提高子宫内膜容受性的作用。进而临床转化应用研究宫腔灌注hCG治疗p-HOXA10下降的反复种植失败患者的有效性，为反复种植失败患者提供新的治疗思路。

反复种植失败在辅助生育治疗中缺乏有效的治疗措施，有研究表明子宫内膜容受性不足是导致优质胚胎种植失败的主要因素，但具体机制不明。我们前期研究提示与胚胎种植率呈正相关的hCG可使子宫内膜间质细胞中子宫内膜容受性关键分子HOXA10的表达量显著增加，具有提高子宫内膜容受性促进胚胎种植的作用。本研究采用病理、免疫及分子生物学技术，从整体到细胞水平探究hCG对子宫内膜容受性的影响，结果显示：（1）hCG可通过降低Dnmt1的表达，抑制HOXA10启动子区域的甲基化从而促进子宫内膜间质细胞HOXA10的表达水平；（2）hCG可通过提高MST1的表达，促进HOXA10的磷酸化修饰，提高子宫内膜容受性，促进胚胎种植；（3）hCG还能够通过促进CCL2表达诱导免疫细胞Treg细胞向子宫内膜迁移，提高子宫内膜局部免疫耐受；（4）宫腔灌注hCG治疗RIF患者的临床研究显示宫腔灌注hCG组的临床妊娠率、种植率升高，但无显著性差异，需要扩大样本进一步研究。本研究提示hCG可能可通过调控子宫内膜容受性指标HOXA10和Treg细胞，提高子宫内膜容受性，hCG治疗可能是提高反复种植失败患者临床妊娠率的有效措施。