环境类雌激素与植物雌激素影响代谢综合征的差异化机制

以双酚A为代表的环境类雌激素和以大豆异黄酮为代表的植物雌激素，在代谢综合征中发挥截然相反的作用，但其内在机制不明。本研究拟针对新发现的膜G蛋白偶联雌激素受体（GPER），通过分析GPER与其所在的胞膜窖局部区域中关键分子间的信号交流和调控机制，探讨双酚A和染料木黄酮在代谢综合征中的不同作用。.本项目通过：1）体外血管内皮细胞实验，分析上述两类雌激素经GPER介导的信号通路在胞膜窖关键蛋白（窖蛋白-1）表达调控中的不同作用及机制；2）在不同细胞（脂肪和骨骼肌）中，及用同类雌激素中不同物质检验上述调控通路；3）在大鼠模型中，观察双酚A和染料木黄酮对代谢综合征的不同作用及机制。对"两类雌激素在代谢综合征中的不同作用与他们对关键分子窖蛋白-1表达调控不同有关"的假设作机制上的解释和阐述，并提供关键性的实验证据。本项目的实施可为环境类雌激素的健康危害性和黄酮类化学物食用的安全性提供机制上的依据。

以双酚A 为代表的环境类雌激素和以大豆异黄酮为代表的植物雌激素，在代谢综合征中发挥截然相反的作用，但其内在机制不明。本研究拟针对新发现的膜G 蛋白偶联雌激素受体（GPER），通过分析GPER 与其所在的胞膜窖局部区域中关键分子间的信号交流和调控机制，探讨双酚A 和染料木黄酮在代谢综合征中的不同作用。.本课题在取得以下主要成果：.1）长期BPA暴露增加了实验动物的胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受，并且高脂饮食加重了大鼠的葡萄糖不耐受，但对脂代谢没有明显影响；BPA和染料木黄酮联合干预以及染料木黄酮单独干预明显改善了大鼠的血脂紊乱。所以，BPA暴露可能是二型糖尿病的一个重要危险因素，而染料木黄酮可能对高脂膳食引起的代谢综合征以及非酒精性脂肪肝病具有一定的预防和治疗作用。长期低剂量BPA干预并没有影响肝脏脂代谢相关基因和自噬标志物LC3的表达水平；而长期染料木黄酮干预可能通过下调肝脏PPARγ的表达进而缓解长期高脂喂养造成的脂代谢紊乱。父代大鼠BPA暴露导致的胰腺β细胞功能紊乱可能与内质网应激和上调的自噬水平相关；父代大鼠长期BPA暴露并没有导致子代大鼠的出生结局及成年后糖脂代谢发生改变。.2）“安全”剂量的双酚A可以损害成年雄性大鼠的空间记忆能力，并且这种损害可以性别特异性的传给下一代。其可能的机制是基于海马乙酰胆碱系统和表观遗传。.3）100 nM BPA通过诱导G蛋白欧联雌激素受体（GPER）和X-连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）的激活，发挥窖蛋白-1(Cav-1)的桥梁作用，刺激内皮细胞的增殖、迁移和血管生成。 .4）此外，利用原有的研究，建立食物中EDCs多组分同步检测的LC-MS/MS方法，并运用建立的方法对中国居民市售食品中EDCs的含量进行监测，阐述居民通过食物摄入EDCs的“共暴露”状态及在“共暴露”下可能的放大效应。. 本课题从体内和体外两个侧面揭示了双酚A 和染料木黄酮对代谢综合征的不同作用及机制，所获得的结果发表了多篇中英文论文（英文6，中文2），并获得近40次引用。关键性的实验证据为环境类雌激素的健康危害性和黄酮类化学物食用的安全性提供机制上的依据。