蛋白质乙酰化调控减轻脑缺血炎症和脑损伤的作用机理研究

Ischemic stroke is one of the three major diseases that cause higher modality and mobidiy. Inflammation is an important component of innate immunity，involved in acute immune response and tissue repair. Deregulated inflammation causes tissue damage and is one of the most important factors that causes neurological damage and disfunction in ischemic stroke, which does not have a satisfactory treatment. Recent studies showed that histone deacetylase (HDAC) inhibitors have neuroprotective effects in experimental stroke animals and have a potential to be an effective therapy for stroke patients. Based on our previous studies in this area, we propose to study 1, If mitogen activated protein kinase phosphatase 1(MKP-1) is a key target of HDACs during stroke? 2, what are the HDAC isotypes that are responsible for HDAC inhibitors' neuroprotections? and 3, whether HDAC inhibitors affect inflammatory cytokine level through regulating cytokine's 3' untranslated region (3'UTR), and which RNA binding proteins are involved? We hope we can provide new insight into HDAC inhibitor treatment of stroke from molecular level and help better designing novel HDAC inhibitor based therapy.

缺血性脑卒中是人类致死致残率最高的三大顽疾之一,目前尚无理想的治疗措施。炎症反应是机体重要的固有免疫反应，参与机体的免疫应激和组织修复。过度的炎症反应能够对机体造成组织损失，是脑卒中后脑损伤的重要致病因素。最新的研究表明，使用去乙酰化酶抑制剂调节蛋白质乙酰化对缺血性脑卒中后的炎症反应有显著的改善作用，能够减轻脑损伤和神经功能缺失，是很有潜力的新型脑缺血治疗措施。本项目结合国内外最新科研动向，基于我们的先期研究结果，从三个方面进一步探讨其作用机理：1，确定去乙酰化酶抑制剂对脑缺血后反应的作用靶点是否为重要的介导炎症反应调节蛋白-丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（MKP-1）；2，确定介导脑缺血炎症反应的去乙酰化酶亚型；3，确定去乙酰化酶剂调控炎症因子mRNA稳定性的作用方式。通过本研究课题我们希望能够为设计和开发新型的脑卒中治疗方案从分子生物学角度提供理论依据。

脑卒中是以炎症反应为特征的重大疾病。炎症反应是机体重要的固有免疫反应，参与机体重要疾病发病过程。蛋白质乙酰化是重要的表观遗传修饰机制，通过对功能蛋白和组蛋白的乙酰化调控而影响炎症疾病发生和发展，并和其他表观遗传现象如DNA甲基化，微小RNA修饰关系密切。本课题探索干预蛋白乙酰化对炎症性疾病，尤其是脑卒中的治疗作用和分子机制。课题首先重点研究去乙酰化酶抑制剂通过调控蛋白-丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)而发挥抗炎作用，并初步确定了了参与急性炎症反应过程的重要去乙酰化酶亚型。接着我们发现Nrf2也是炎症反应过程中重要的乙酰化靶点。组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够通过作用于Nrf2通路而有效发挥抗炎作用。随着研究的深入，我们还对炎症相关疾病如关节炎，肾脏纤维化和慢性肾脏病进行了表观遗传干预研究。发现中药成分大黄酸和青藤碱能够通过逆转Klotho下调或激活Nrf2通路而发挥抗炎和肾脏保护作用。因此我们较好完成了课题提出的科研任务并对课题进行充分扩展，共计发病SCI论文11篇。