“肠道菌群—肠—脑”轴在布氏田鼠成年代谢表型的早期程序化中的作用机制

Perinatal period is critical for many aspects of development plasticity. The environmental stresses experienced during this period can induce long-term effects on the physiology and behaviors of the adults. An increasing number of evidences showed that the gut microbiota could modulate energy metabolism, inflammation, and social behaviors of the host. However, we still do not know whether gut microbiota plays important roles in early programming induced by seasonal environment in wild small mammals. In the last project, we elucidated the programming effects of early diet or temperature experience on adult metabolic phenotypes. Based on these findings and from the new perspective of “microbiota- gut- brain” axis, we will investigate the mechanism for early programming of adult metabolic phenotypes by integration of diversity analysis of gut microbiota, metabonomics, neurobiology and individual metabolic physiology in Brandt’s voles (Lasiopodomys brandtii) under natural and laboratory conditions. We hypothesize that the interaction of gut microbiota and enteric nervous system regulates energy metabolism, thermogenesis and the plasticity of central nervous system of the host. Our study will provide a new perspective from gut microbiota to understand the regulatory mechanisms how extreme climate changes impose long-term effects on physiology and behaviors in small mammals. It will also reveal the adaptive mechanism of symbiotic evolution under changing environments.

哺乳动物的生命早期是发育可塑性的关键时期，这一时期所经历的环境应激能够长期影响成年期的生理和行为。近几年越来越多的研究发现肠道菌群能够调节宿主的能量代谢、炎症反应和社会行为等。但肠道菌群是否在野生小型哺乳动物季节环境引起的早期程序化过程中起关键作用尚不清楚。前一结题项目阐述了早期饮食或环境温度经历对布氏田鼠代谢表型的程序化效应。在此基础上，本项目继续以分布在内蒙古草原的布氏田鼠为研究对象，结合野外研究和室内操纵实验，整合肠道微生物多样性分析、代谢组学、神经生物学及整体代谢生理，从“肠道菌群—肠—脑”轴这一调控环路的角度研究早期环境应激程序化成年期代谢表型的调控机制。我们假设早期环境应激通过肠道菌群与肠神经系统的相互作用调控宿主能量代谢、产热和中枢神经的可塑性。本项研究从肠道菌群这一新视角认识极端气候变化长期影响小型哺乳动物生理和行为的调控机制，揭示在变化环境中的共生进化适应机制。

越来越多的研究发现定植在动物肠道中的菌群对宿主的健康和疾病产生重要影响，肠道菌群能够调节宿主的能量代谢、炎症反应和社会行为等。本项目主要是以野生小型哺乳动物为模型，研究季节环境引起的肠道菌群的变化以及肠道菌群对宿主代谢表型的调节作用及调控机制。已按原计划完成了项目书的内容，取得的主要成果如下：1）发现了哺乳期低温或高温经历抑制断乳前动物的体重、生长发育、认知行为以及神经再生，但能够提高成年期再次经历温度胁迫时的适应以及神经再生能力，揭示了哺乳期温度经历对成年期代谢和生存适应能力的程序化效应。2）阐明了哺乳期低温或高温经历不仅影响幼年期的肠道细胞再生和肠道菌群，而且能长久影响亚成体阶段的肠道组织发育和肠道细胞再生，揭示了早期温度经历对肠道内稳态的持续效应。3）发现了低温胁迫影响肠道微生物群落及其代谢产物短链脂肪酸含量，并通过激活PKA信号通路影响宿主的能量代谢和产热调节，去甲肾上腺素也能长期影响肠道菌群，揭示了肠道菌群与宿主神经递质相互作用促进产热、提高冬季生存适合度的机制。4）阐明了聚群行为降低体核温度，通过改变肠道微生物结构和组成，产生更多的短链脂肪酸为动物提供能量维持体温，为聚群行为调节产热的机制提供了生理学证据，揭示了聚群行为和肠道菌群调节内温动物体温和能量代谢的共进化机制。5）验证了肠道菌群对能量代谢、神经发育和认知行为的调节作用，动物通过食粪行为补充肠道菌群，保持核心菌群的稳定性，增加代谢产物和维持动物的能量平衡，有利于动物维持正常的记忆和认知水平，揭示了小型哺乳动物的肠道聚群对维持肠道内稳态、能量平衡、神经发育和认知行为的进化意义。本项研究从肠道菌群与宿主相互作用角度阐明了环境温度长期影响小型哺乳动物代谢生理和行为的调控机制，揭示了动物在变化环境中的共生进化适应机制。在本领域主流期刊发表SCI文章9篇，国内核心期刊论文2篇，培养研究生6名。