慢性肾功能不全对脂肪细胞脂质存储和释放的影响及分子机制

慢性肾功能不全的血脂紊乱以甘油三酯代谢障碍为主要特征，其发生的确切机制尚未完全阐明。脂肪细胞是体内储存甘油三酯的主要部位, 通过调节脂质合成和分解，脂肪细胞参与调控循环脂质代谢。慢性肾功能不全状态下脂肪细胞的功能变化、尤其是脂肪细胞脂质存储与动员的改变，目前尚缺乏研究。我们前期的工作发现细胞应激可影响脂肪细胞的脂质代谢。本项目拟验证的假说是：慢性肾功能不全状态损害脂肪细胞脂质存储和释放能力，促发脂质异位沉积，从而参与血脂代谢紊乱的发生、发展。本项目拟在整体慢性肾功能不全动物模型和原代培养的脂肪细胞上，探索慢性肾功能不全状态对脂肪细胞脂质存储和释放的影响及其信号传导途径和分子基础。为慢性肾功能不全血脂代谢紊乱的机制提供新理论，发现新的致病机制，从而发展新的干预途径。

本课题探讨慢性肾功能不全状态对脂肪细胞脂质存储和释放的影响及其信号传导途径和分子基础。本课题拟验证的假说为：慢性肾功能不全状态损害脂肪细胞脂质存储和释放能力，促发脂质异位沉积，从而参与血脂代谢紊乱的发生、发展。.我们的实验结果发现：蛋白氧化产物（一种经典的尿毒症毒素）可刺激体外培养的脂肪细胞表达促炎症细胞因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素6，并损害脂肪细胞对胰岛素的敏感性；这些效应过程中伴有NADPH氧化酶活化和内质网应激。抑制内质网应激可阻断脂肪细胞的炎症反应和胰岛素抵抗。（这些结果发表在 Cell Physiology and Biochemistry）。 .我们进一步研究了慢性肾衰大鼠脂质分解情况。结果发现，慢性肾衰大鼠皮下和内脏脂肪的脂质分解明显增强，调控脂质分解的主要脂肪酶激素敏感脂酶（HSL）、脂肪细胞甘油三酯酶（ATGL）的活性明显增强，与脂质分解活化信号密切相关的蛋白激酶A、有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）均有活化，同时脂肪组织中存在明显的内质网应激。抑制内质网应激可明显改善脂质分解异常，但内质网抑制剂对脂质分解的抑制作用仅是部分的。提示慢性肾衰状态下脂质分解增强有多种机制参与。（这些结果发表在 Acta Pharmacologica Sinica）。.慢性肾衰大鼠脂质分解增强可导致大鼠主动脉胰岛素抵抗，表现为胰岛素诱导的血管舒张反应减弱。抑制内质网应激可阻断慢性肾衰促发主动脉胰岛素抵抗的发生。（这些结果发表在 Am Journal Physiology）。 .我们的这些结果证实慢性肾脏病状态下可促发脂肪细胞脂质分解增强，增强的脂质分解可引发进一步的病理生理效应。慢性肾衰诱导脂质分解增强的重要机制可能与内质网应激有关。抑制内质网应激对慢性肾脏病脂质分解异常可能有潜在的治疗效应。我们的结果为慢性肾脏病脂质代谢异常也提供了新的发病机制。.本课题同时也发现，慢性肾脏病大鼠脂肪组织存在明显的炎症反应。炎症反应促发的机制和信号转导途径需进一步研究。