基于PET分子影像可待因与麻黄素联合作用成瘾的实验研究

Recently, the problem of adolescent abusing codeine-ephedrine containing cough syrup (CCS) is the most serious. However, the mechanism of CCS abuse and addiction remains unclear. Previously, we have found CCS abuse might cause serious brain pathological damages. In this project, we will build up self-administration animal models with codeine, codeine-ephedrine combination and ephedrine as the model drug and use microPET in vivo imaging combined with histopathology, transmission electron microscopy, immunohistochemistry and in situ hybridization technologies, to monitor the addictive behavior, brain glucose and dopamine metabolism, the distribution of dopamine transporter (DAT) and dopamine D2 receptors in specific brain regions in the model animals at different addiction stages. This project will reveal the potential addictive ability of codeine-ephedrine combination and the brain damage and dynamic evolution of codeine-ephedrine combination addiction at multi-levels and multi-angles. This project will provide objective and scientific evidence for diagnosis, treatment and prevention of CCS addiction. Also, in some extent, this project will be helpful in limiting the addictive prescription drugs abuse.

近年来，含可待因与麻黄素成分的止咳水（CCS）滥用现象日趋严重，但导致CCS滥用和成瘾的机理尚未明确。前期临床研究中我们首次发现长期滥用CCS可能导致大脑的病理性损害。在此基础上，本项目拟通过构建自身给药动物模型（分别以可待因、可待因/麻黄素、麻黄素作为模式药物），采取microPET分子影像在体检测与组织病理、透射电镜、免疫组化及原位杂交等离体检测技术相结合的研究策略，对成瘾不同阶段的模型动物进行全程、动态监测，综合评价可待因与麻黄素联合作用对动物成瘾行为、特定脑区葡萄糖和多巴胺代谢水平、多巴胺转运体及多巴胺D2受体分布的影响。本项目研究将从多层次、多角度揭示可待因与麻黄素联合作用成瘾效能和潜能、神经系统损害靶点及动态演变规律，为CCS成瘾的诊治、针对性预防及CCS合理使用提供科学依据，为遏制成瘾性处方药物滥用提供新思路。

近年来，含可待因与麻黄素成分的止咳水（CCS）滥用现象日趋严重，但导致CCS滥用和成瘾的机理尚未明确。在前期临床研究中我们首次发现长期滥用CCS可能导致大脑的病理性损害。通过本项目研究主要取得的进展包括：(1) 完成了可待因/麻黄素联合作用的神经细胞毒性研究，发现了可待因/麻黄素联合作用时的神经损伤程度要显著于可待因或麻黄素的单独作用，在一定基础上揭示了可待因/麻黄素联合作用成瘾的神经机理；(2) 麻黄素作为一种低成瘾药物，通过FDG micorPET动物在体影像研究，提示小剂量麻黄素可以引起CPP大鼠模型的脑部功能改变，这些脑区的功能改变可能与麻黄素成瘾具有直接关联；(3) 白藜芦醇作为一种天然的抗氧化剂和植物多酚类化合物，通过我们的预实验研究发现，可以降低吗啡CPP大鼠模型的偏爱评分，降低前额叶皮层提5-HT2A数量，提升纹状体区D2受体数量，提示白藜芦醇有可能成为药物成瘾（包括可待因止咳水成瘾，主要成分为可待因和麻黄素）的潜在治疗用药; (4) 吗啡成瘾组大鼠18F/FDG-PET扫描代谢降低脑区主要为苍白球，而代谢增高脑区包括扣带回、右后扣带回皮层和小脑；11C-racropride-PET扫描则发现成瘾大鼠纹状体区D2受体的分布明显低于对照，这在一定程度上在体揭示了阿片类药物成瘾的脑影像机制。