雌激素受体敏感性降低的机制及其在阿尔茨海默病中作用的研究

大量基础研究提示雌激素参与记忆形成并有神经保护作用，但临床使用雌激素替代疗法防治阿尔茨海默病（AD）的研究结果却相互矛盾，引起关注。通过系统综述相关研究报道，结合AD患者脑内病理学改变出现的时空特点及我们的前期实验研究，申请者提出替代疗法启动的时间点可能是影响其疗效的关键，其机制涉及雌激素水平降低/糖原合酶激酶3(GSK3)活化调控的雌激素受体α(ERα)的核转位及敏感性降低。本项目拟研究①大鼠去势后不同时间点雌激素水平降低对ERα磷酸化及核转位的影响；②在去势后不同时间点补充雌激素，分析雌激素水平恢复与ERα磷酸化及核转位、GSK3 活性、tau磷酸化，大鼠学习记忆改变之间的关系。③在去势后用siRNA下调GSK3，再观察ERα磷酸化、核转位及AD样改变，确定GSK3在ERа入核中的关键作用。研究结果将为雌激素缺乏在AD发病中的作用提供新资料，为临床选择适当时间窗进行替代疗法提供科学依据

雌激素参与学习记忆形成，并对阿尔茨海默症（AD）样神经退行性疾病具有神经保护性作用引起研究者的广泛关注，雌激素主要通过雌激素受体（ERalpha）和（ERbeta）在大脑中发挥作用，但雌激素水平降低/糖原合酶激酶3beta（GSK-3beta）活化调控的雌激素受体表达与学习记忆形成及神经保护性作用之间的关系尚无报道。本项目拟采用分子生物学技术，综合利用特异性工具药、蛋白印迹、蛋白转导及动物行为学检测等方法，探讨雌激素受体敏感性降低的机制及其在阿尔茨海默病中的作用。结果显示：去势后大鼠学习记忆障碍伴有海马ERalpha表达下降和GSK-3beta激活；同时，海马神经元、树突棘及突触相关蛋白丢失,学习记忆相关激酶活性降低。及时给予去势大鼠ERalpha激动剂PPT后，大鼠空间学习记忆有明显改善、神经元与树突棘的丢失减少、ERalpha激动剂缓解了去势所导致的学习记忆相关蛋白的下降及激酶活性的降低；抑制了去势后GSK-3beta活化及海马区ERalpha的丢失，本研究为雌激素缺乏诱导的神经元退行性改变提供了新机制，并为雌激素在时间窗内的临床运用提供了科学依据。