COX-2/PGE2信号途径介导巨噬细胞极化与乳腺癌上皮间质转化交叉对话的分子机制研究

Tumor -associated macrophage (TAM) plays an essential role in the development of breast cancer, however its effect and mechanism on EMT in breast cancer remains unclear, while the impact of EMT on macrophage polarization is also unknown. Our previous study showed that TAM promoted EMT in breast cancer, while EMT enhanced the polarization of macrophage to TAM, eventually promoting malignant process of breast cancer. Based on comprehensive literatures and our previous research, we supposed that COX-2/PGE2 signaling pathway played a key role in the interactive dialogue between macrophage polarization and breast cancer EMT. COX-2/PGE2 in TAM and breast cancer cells could positively activate each other, leading to PGE2 release which enhanced macrophage polarized to TAM and breast EMT through respective EP receptors and cell signaling pathways. In this study, clinical samples, cell co-culture system and animal models will be used to explore the molecular mechanisms of this interaction mediated by COX-2/PGE2. This study will provide a new idea for studying the tumor microenvironment, and new experimental evidences for the appliance of COX-2 inhibitors in clinical cancer therapy.

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在乳腺癌发生发展中起着重要作用，但其在乳腺癌EMT中的作用及机制尚不明确，而乳腺癌EMT对巨噬细胞极化的影响也未可知。我们前期研究发现，TAM可促进乳腺癌EMT，而EMT可反向增强巨噬细胞向TAM极化，两个过程相互影响，协同促进乳腺癌恶性进程。综合文献资料和前期研究，我们推测COX-2/PGE2信号途径在巨噬细胞极化和乳腺癌EMT交互对话中扮演关键角色，两类细胞（TAM与乳腺癌细胞）中的COX-2/PGE2途径之间存在正性激活，共同释放的PGE2可分别通过各自细胞中EPs受体及相关信号通路促进巨噬细胞向TAM极化及乳腺癌EMT。为证实此假设，我们将通过临床标本、细胞共培养体系及动物模型，从分子、细胞和整体水平解析COX-2/PGE2信号途径介导此相互作用的分子机制。本课题可为肿瘤微环境研究提供新的思路，同时为COX-2抑制剂在临床肿瘤治疗中的应用提供新的实验依据。

本研究拟通过采集临床标本、细胞共培养体系及动物模型，从分子、细胞和整体水平解析COX-2/PGE2信号途径介导巨噬细胞极化和乳腺癌上皮间充质转化（EMT）交叉对话中的分子机制。通过4年的探索研究，我们得出如下结论：（1）肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可促进乳腺癌细胞EMT及侵袭转移，TAM中过表达的COX-2在此过程中起着重要作用；（2）临床样本分析显示，TAMs中COX-2 的表达与乳腺癌Vimentin的表达呈正相关；（3）TAMs可促进乳腺癌MCF-7细胞中MMP-9的过表达，而增强或抑制TAMs中COX-2的表达可明显增强或抑制TAMs促乳腺癌细胞释放MMP-9的功能；（4）巨噬细胞过表达的COX-2可促进巨噬细胞释放COX-2途径的关键因子PGE2和IL-6，而PGE2和IL-6密切参与EMT和癌症转移。（5）乳腺癌细胞中激活的Akt信号通路对COX-2+ TAMs促乳腺癌侵袭转移的作用起着重要作用，可调控乳腺癌细胞中MMP-9的表达以及EMT的进程；（6）间质样乳腺癌细胞比上皮样乳腺癌细胞株更易于促进巨噬细胞向TAM极化。总之，通过本研究将有利于进一步洞悉肿瘤微环境参与乳腺癌恶性进程的的分子机制，并为乳腺癌治疗及新靶点的寻找提供可靠实验依据。