孕早期色素上皮衍生因子（PEDF）与妊娠糖尿病发病关联性及其机制研究

Abundant evidence has demonstrated that insulin resistance is a central feature of pathophysiology of GDM development. Pigment epithelium derived factor (PEDF), a new non-inhibitory serine protease, has been found to play a critical role in insulin resistance. PEDF enhances the systemic lipid metabolism by binding to release bioactive lipids and activating a triglyceride lipase (ATGL), which is a cell surface transmembrane protein. PEDF acts to provoke Sr/Thr kinases and thus diminishes insulin signal transduction in the peripheral tissue, and ultimately leads to insulin resistance. All these data taken together provide strong evidence that PEDF might be associated with GDM. However, prospective data on the PEDF-GDM association in pregnant women are sparse. Although several studies have attempted to investigate the relationship between PEDF and the risk of type 2 diabetes among adults, the results were inconclusive. Therefore, we proposed to conduct a case-cohort study among 5000 pre-gestation women or early pregnant women from a large birth cohort study, One-Thousand-Day Plan, beginning in 2016. We will randomly choose a sub-cohort of 700 women at baseline combined with a total of 500 women with incident GMD. We will assay serum PEDF levels, insulin, fasting glucose, and BMI changes during whole pregnant period of all included women to evaluate associations between serum PEDF levels, adiposity, and insulin resistance/GDM. Additionally, we will evaluate the mediation role of PEDF in the adiposity-insulin resistance/GDM interrelationships. Our study will provide new epidemiologic evidence for the effect of PEDF on obesity-induced insulin resistance and new insights into novel targets for diabetes therapy and drug discovery.

胰岛素抵抗是妊娠期糖尿病(GDM)发生的中心环节。一种新发现的非抑制性丝氨酸蛋白酶：色素上皮衍生因子(PEDF)，可与游离脂质结合并激活位于质膜表面具有磷脂酶活性的跨膜蛋白甘油三酯水解酶，介导体内脂质代谢，激活丝氨酸/苏氨酸磷酸化级联反应，使胰岛素在外周组织的信号传导受阻，最终引起胰岛素抵抗。这提示PEDF可能与GDM发病相关，但人群研究数据，特别是前瞻性队列研究非常有限。少数研究尝试探讨PEDF与2型糖尿病的关系，但仍无定论。本项目采用病例队列研究设计，拟从“千天计划”出生队列的5000名孕妇中随机抽取700人，与原队列所有发生GMD的患者约500人组成研究对象。检测孕早期血清PEDF、胰岛素与血糖水平、并记录BMI孕期变化。探讨PEDF水平、肥胖、胰岛素抵抗及GDM发病风险三者之间的关系；验证 PEDF 在肥胖导致的胰岛素抵抗通路中的桥梁机制；也为疾病治疗的新靶点和新药研发提供新思路。

胰岛素抵抗是妊娠期糖尿病(GDM)发生的中心环节。色素上皮衍生因子(PEDF)，可与游离脂质结合并激活跨膜蛋白甘油三酯水解酶，介导体内脂质代谢，使胰岛素在外周组织的信号传导受阻，最终引起胰岛素抵抗。这提示PEDF可能与GDM发病相关，但人群研究数据非常有限。本项目采用病例队列研究设计，从“千天计划”出生队列的5000名孕妇中所有发生GMD的患者约109人与按照年龄与孕周进行匹配的正常对照孕妇109例组成研究对象。检测孕早期血清PEDF、胰岛素与血糖水平、以及激素水平、并记录BMI孕期变化。研究发现，PEDF与母亲以及子代的糖代谢水平以及生长发育之间的关联性尚不显著。但是，我们发现孕中期妊娠体重增加与后代超重/肥胖之间的关联呈现“ U”型；母亲妊娠早期的代谢以及体重增加情况可能与儿童出生后5岁的超重/肥胖的风险以及儿童的体脂分布之间呈正相关。提示我们从怀孕初期开始，就应该对体重增加和代谢进行相应的控制和监测。母亲孕期的代谢与体重增加状况除了受到来自孕期母体激素水平的影响，我们的研究发现外来的激素以及激素类似物暴露也会影响儿童出生后的体重。5岁女孩的肥胖与产前母亲孕期暴露于PFBS水平呈正相关；孕期使用黄体酮孕妇的后代出生体重明显低于非使用者，并且使用的孕期，剂量以及频率均会对后代的体重下降产生影响。由此可见，孕期母体的激素类似物以及外源性激素的摄入可能会影响胎儿及其出生后很长一段时间的体重以及代谢情况。鉴于此，我们推测性激素水平在人一生中起到了重要的调节作用。因此，在成年人中进行进一步探讨，发现初潮过早或更年期过早对全因死亡存在的叠加效应；提示在评估女性死亡风险时，需同时评估初潮和绝经年龄，而非单独考虑。端粒酶长度被认为决定着人体寿命的长短，我们推测人体性激素水平也可能与端粒酶长度之间存在关联，并被我们部分证实。另外，我们发现在某些亚群体中可能更容易患肌少前期症。