两亲分子抑制Aβ多肽纤维化的机理研究

阿尔茨海默氏病（AD），是一种老年人中常见的神经退化性疾病。有研究表明，含有39-42个氨基酸的Aβ多肽聚集成有序的纤维状聚集体是导致AD的主要原因之一，因此人们试图通过抑制Aβ多肽聚集以实现预防和治疗的目的。国际上许多研究小组都在致力于开展此方面的工作并取得了很大进展，但到目前为止，人们并没有找到一种理想的抑制剂，并对抑制剂的作用机理缺乏理解。然而深入认识抑制剂的作用规律和机理，是建立更有效的抑制剂的前提和基础，迫切需要进行大量深入系统的研究工作。近年来，人们发现某些两亲分子能够抑制Aβ多肽的纤维化聚集，因此本项目将以系列传统的表面活性剂为基础，设计合成新型肽两亲分子，将化学热力学和微观结构研究手段相结合，深入研究两亲分子中的肽片段、芳环、疏水性、以及亲水基团的带电性等因素对两亲分子调节Aβ多肽聚集行为的影响，以期深入认识Aβ多肽抑制剂的作用机理，为设计更有效的抑制剂分子提供理论基础。

设计合成了基于淀粉多肽片段的含有两条疏水链的肽两亲分子，发现疏水链接枝位置和分子带电状况对肽两亲分子的自组装行为有重要影响，两条疏水链位于肽片段一端的肽两亲分子在不同pH值下均形成高度有序的长纤维，而两条疏水链分别位于肽片段两端的肽两亲分子在不同pH值下分别形成棒状纤维和片状聚集体。肽两亲分子的自聚集方式直接影响了它们对Aβ多肽聚集行为的调控，疏水链接枝位置不同的两个肽两亲分子与Aβ多肽形成了形貌不同的共聚集体，尽管肽两亲分子本身很容易形成有序长纤维，但它们却能够有效抑制Aβ多肽有序长纤维的形成。我们的工作证明肽两亲分子可以作为有效的Aβ多肽抑制剂，实现了发展非阳离子两亲分子抑制剂的目标，为下一步发展更为高效的肽两亲分子抑制剂奠定了基础。